腦白質(zhì)疏松癥形成機(jī)制探討及對(duì)卒中的影響分析

連勇軍 矯娜 付學(xué)軍 羅曉光 郭毅

摘要：目的? 分析腦白質(zhì)疏松癥（LA）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及影像學(xué)特點(diǎn)，探討LA的形成機(jī)制及對(duì)卒中的發(fā)生和預(yù)后的影響。方法? 回顧性選取某時(shí)段行頭顱MRI檢查的住院患者178例，根據(jù)診斷分為非LA 組和LA 組，LA組根據(jù)Fazekas分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分LA 輕度、中度、重度3個(gè)亞組。將高血壓LA患者與可能為腦淀粉樣血管病LA患者影像學(xué)圖像對(duì)比分析;LA組與非LA組間危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，LA組不同亞組間進(jìn)行單因素分析;并比較LA組與非LA組間、LA組不同亞組間卒中發(fā)生率的差異;采用mRS評(píng)分量表比較治療前、90天后神經(jīng)功能組間差異。結(jié)果? LA組患者102例，占比57.3%，非LA組76例;可能為CAA患者與高血壓患者白質(zhì)高信號(hào)范圍大致相同;多元回歸分析顯示性別、年齡、高血壓因素組間差異顯著（P<0.05）;卒中發(fā)生率方面LA組84.3%，非LA組51.3%，差異顯著（χ2=13.312，P<0.05）;不同亞組間，中、高級(jí)別LA組卒中發(fā)生率為86.1%、84.2%，低級(jí)別組為61.7%，差異顯著（χ2=7.528，P<0.05）;LA組卒中治療前mRS評(píng)分為2.70±0.86，90天后mRS評(píng)分1.93±0.94，前后比較差異顯著（t=2.11，P=0.038<0.05），非LA組治療前后mRS分別為2.40±0.62、1.06±0.44，前后比較差異顯著（t=7.93，P<0.05）。組間比較非LA組比LA組功能改善更明顯（t=5.001，P=0.000<0.05）。結(jié)論? 性別、年齡、高血壓是LA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我們認(rèn)為對(duì)腦深部末端分支小血管的失調(diào)節(jié)或失支配是LA形成的啟動(dòng)因子;相比非LA組，LA組更容易出現(xiàn)卒中，LA分級(jí)越高，出現(xiàn)卒中的概率越大;LA增加了卒中患者功能恢復(fù)的難度。

關(guān)鍵詞：腦白質(zhì)疏松癥;腦白質(zhì)高信號(hào);磁共振成像;腦缺血;危險(xiǎn)因素;卒中;

【中圖分類號(hào)】R651.1?? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A??? 【文章編號(hào)】2107-2306（2020）02-123-03

Study on the formation mechanism of leukoaraiosis and its influence on strokeLIAN Yong-jun*， JIAO Na， Fu Xue-jun， LUO Xiao-guang， GUO Yi. *Department of Neurology， Shenzhen Peoples Hospital， shenzhen518100， China

[Abstract]? Objective? To analyze the independent risk factors and imaging characteristics of leukoaraiosis（LA）， explore the formation mechanism of LA and its influence on the occurrence and prognosis of stroke.

Methods?? 178 patients admitted to our hospital for cranial MRl were divided into non-LA group and LA group.Patients in LA group were further divided into three subgroups according to the Fazekas classification. Comparative analysis of LA images between patients with hypertension and patients who may be cerebral amyloid angiopathy（CAA）. Multivariate logistic regression analysis were carried out between LA group and non-LA group， and univariate analysis among different LA subgroups. The incidence of stroke were compared between LA group and non-LA group， and among different LA subgroups. The mRS score scale was used to compare the differences between neurological function groups before and after 90 days of treatment.

Results? 102 patients in LA group ， accounting for 57.3% ， 76 cases of non- LA group. The white matter hyperintensities range of patients who maybe-CAA or with hypertension was approximately the same. Gender， age and hypertension factors between groups showed significantly differences（P<0.05）. The stroke incidence rate was 84.3% in the LA group and 51.3% in the non-LA group. The difference was significant （χ2 = 13.312， P <0.05）. Among different subgroups， the stroke incidence rates in the middle and high-level LA groups were 86.1%， 84.2%， and The low-level group was 61.7%， the difference was significant （χ2 = 7.528， P <0.05）; the mRS score before treatment in the LA stroke group was 2.70 ± 0.86， and the mRS score was 1.93 ± 0.94 after 90 days， and the difference was significant （t = 2.11， P = 0.038 < 0.05）. The mRS before and after treatment in the non-LA group were 2.40 ± 0.62 and 1.06 ± 0.44， respectively， and the difference was significant （t = 7.93， P <0.05）. Compared with the LA stroke group， the functional improvement was more significant in the non-LA group than b （t = 5.001， P = 0.000 <0.05）.

Conclusion ?Gender， age， and hypertension are independent risk factors for LA.? We think that the deregulation or lost control. of small blood vessels in the deep end branches of the brain are the initiating factors for LA formation. Compared with the non-LA group， the LA group is more prone to stroke. The higher LA classification， the greater probability of stroke. LA increases the difficulty of functional recovery in the strokers.

[Key words]：leukoaraiosis;white matter hyperintensities ; magnetic resonance imaging;brain ischemia;risk factors;stroke

腦白質(zhì)疏松癥（1eukoaraiosis， LA）由加拿大神經(jīng)學(xué)家Hachinski等1987年提出，旨在定義影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)的腦室旁或半卵圓中心白質(zhì)區(qū)斑點(diǎn)狀及斑片狀改變[1]?（CT上呈低密度影、MRI-T2WI為高信號(hào)）。或稱為白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities， WMHs），是一種普遍發(fā)生在老年人中的神經(jīng)影像學(xué)現(xiàn)象，歸類為腦小血管疾病的其中一種并對(duì)其形成機(jī)制及對(duì)卒中的影響等方面做了廣泛研究。LA的形成機(jī)制一直存在是由慢性缺血性損害還是血腦屏障破壞所致之爭[2]。本研究采用影像學(xué)征像對(duì)LA形成機(jī)制做進(jìn)一步探討并回顧性分析LA對(duì)卒中的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1? 對(duì)象? 選擇2018年6月～2018年12月時(shí)間段在深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三病區(qū)住院行頭顱MRI檢查的患者178例，主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、局灶性神經(jīng)功能障礙、記憶力下降、睡眠障礙、癡呆等常見老年性癥狀，其中男95例，女83例，平均年齡（ 64.6士10.6 ）歲，根據(jù)診斷分為LA組 102例和非LA 組76例。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他特定原因引起的白質(zhì)病變患者，如：臨床診斷或疑似多發(fā)性硬化、明顯的腦積水、一氧化碳中毒、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，頭顱手術(shù)或嚴(yán)重外傷史，近期曾有全身或顱內(nèi)感染，顱內(nèi)腫瘤等。

1.2? 方法? 回顧性調(diào)查178例患者的高血壓、糖尿病、高血脂、高尿酸、高同型半胱氨酸、卒中（包括腦出血、腦梗塞，既往有明確卒中病史或目前卒中）等因素，全部以臨床診斷及醫(yī)院目前的正常值為標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)登記患者的性別、實(shí)足年齡。LA通常分為腦室周圍WMH和深層/皮質(zhì)下WMH。非LA組：側(cè)腦室周圍和深部白質(zhì)無高信號(hào);LA組分級(jí)根據(jù)目前應(yīng)用最廣的Fazekas量表分為3級(jí)[3]，1級(jí)（輕度）為點(diǎn)灶狀、點(diǎn)帽樣或鉛線樣白質(zhì)高信號(hào);2級(jí)（中度）為病灶開始融合和/或形成暈環(huán);3級(jí)（重度）為大片融合異常。由經(jīng)驗(yàn)豐富的1名專科影像醫(yī)師和1名神內(nèi)醫(yī)師完全獨(dú)立分別評(píng)定，評(píng)級(jí)不一致，經(jīng)上級(jí)醫(yī)師一起協(xié)商后取得統(tǒng)一評(píng)級(jí)。采用改良的Rankin量表，分別評(píng)估卒中發(fā)生時(shí)和90天時(shí)的神經(jīng)功能。

1.3? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用X±S表示，以LA有無為因變量，其他因素：性別、年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、高尿酸、高HCY為自變量進(jìn)行多因素Logistic分析，其中年齡分級(jí)1級(jí)≦55歲、2級(jí)>55歲且≦65歲、3級(jí)>65歲且≦75歲、4級(jí)>75歲;以LA分級(jí)進(jìn)行分組，組間單因素比較，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用單因素方差分析及Post Hot多重檢驗(yàn)，符合方差齊性，組內(nèi)兩兩比較采用LSD方法，非正態(tài)分布資料運(yùn)用軼和檢驗(yàn)，治療前后的組內(nèi)和組間比較分別采用配對(duì)t檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)， P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? LA組與非LA組危險(xiǎn)因素基線數(shù)據(jù)比較及多因素Logistic分析 見表1-2;178例患者中LA組102例，占比57.3%，年齡最小者42歲，最大88歲，平均年齡68.2土10.5歲，其中男性62例，組內(nèi)發(fā)現(xiàn)3例符合Boston標(biāo)準(zhǔn)[3]可能為腦淀粉樣血管病（CAA）患者，將高血壓患者與可能為腦淀粉樣血管病（CAA）患者的MRI-SWI及FLAIR序列圖像對(duì)比，見圖1（a為高血壓患者，b為CAA患者），發(fā)現(xiàn)白質(zhì)高信號(hào)范圍基本一致，均在側(cè)腦室周圍;非LA組76例，占比42.7%，年齡最小者40歲，最大80歲，平均年齡59.7土8.8歲，其中男33例。Logistic分析顯示性別、年齡及高血壓3個(gè)危險(xiǎn)因素LA組與非LA組差異顯著，說明男性、有高血壓、年齡越大者越易出現(xiàn)LA。

2.2? LA組分級(jí)不同亞組間的單因素分析? 見表3，其中性別、高血壓、糖尿病、高血脂、高尿酸、高HCY因素LA組各級(jí)間差異不顯著，但是年齡（P=0.067接近0.05）表現(xiàn)出差異傾向，按年齡分級(jí)做LA級(jí)別分段條圖（見圖1），可發(fā)現(xiàn)年齡越大，LA組高評(píng)分例數(shù)（中、重度組相對(duì)輕度組）所占比例越大，說明腦白質(zhì)疏松隨年齡進(jìn)展，年齡越大、腦白質(zhì)疏松越嚴(yán)重。

2.3 LA對(duì)卒中發(fā)生率及預(yù)后的影響

非LA組76例中出現(xiàn)過卒中的39例，卒中發(fā)生率51.3%，LA組102例中出現(xiàn)過卒中的86例，卒中發(fā)生率84.3%，組間差異顯著（P<0.05），說明LA組相比非LA組容易出現(xiàn)卒中;LA組不同亞組間，高級(jí)別組（中、重度）與低級(jí)別（輕度）組間卒中發(fā)生率差異顯著（86.1%、84.2% VS 61.7%， P<0.05），高級(jí)別組出現(xiàn)卒中的概率越大，見表4。

改良Rankin量表評(píng)估卒中入院時(shí)的神經(jīng)功能，標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科藥物治療90天后采用電話回訪或門診方式再次進(jìn)行mRS評(píng)分。非LA組卒中患者入院時(shí)mRS評(píng)分2.40±0.62，90天后mRS評(píng)分1.06±0.44，前后比較差異顯著（t=7.93，P<0.05）;LA組卒中患者入院時(shí)mRS評(píng)分2.70±0.86，90天后mRS評(píng)分1.93±0.94，前后比較差異顯著（t=2.11，P=0.038<0.05）。雖然2組治療后都有顯著神經(jīng)功能改善，但組間比較非LA組比LA組功能改善更明顯（t=5.001，P=0.000<0.05）。見圖2。

3 討論

腦白質(zhì)疏松癥（LA）是影像學(xué)上的純描述性詞匯，對(duì)白質(zhì)高信號(hào)區(qū)域的病理結(jié)果顯示髓鞘蒼白、髓鞘和相關(guān)軸突的損失致組織稀薄、輕度膠質(zhì)增生[5]。LA的形成機(jī)制一直存在是由慢性缺血性損害所致還是血腦屏障破壞所致的爭論。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，小血管內(nèi)皮受損出現(xiàn)透明樣變和纖維化，導(dǎo)致管壁增厚、血流量減少、供血組織出現(xiàn)慢性缺血;慢性缺血引起組織損傷是發(fā)展成腦白質(zhì)病變的致病機(jī)制[6]。而有的研究認(rèn)為是血管內(nèi)皮損傷后出現(xiàn)血腦屏障破壞，血液成分滲入腦組織間隙成潛在有毒物質(zhì)，形成慢性損傷，是腦白質(zhì)疏松的病理機(jī)制[7]。我們基于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，腦淀粉樣血管病患者同高血壓或其它危險(xiǎn)因素一樣，白質(zhì)疏松都是發(fā)生在側(cè)腦室周圍和深部白質(zhì)區(qū)域相對(duì)固定區(qū)域，見圖1，微出血區(qū)域并沒有出現(xiàn)因血管屏障破壞繼發(fā)的高信號(hào);同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，交界相鄰大血管供血區(qū)的分水嶺區(qū)域應(yīng)該更容易因慢性缺血而繼發(fā)高信號(hào)，但是分水嶺區(qū)域并不是LA高發(fā)區(qū)，盡管有部分區(qū)域重疊;同時(shí)WMHs的年齡跨度非常大，多數(shù)研究認(rèn)為至少50至65歲以后才會(huì)預(yù)期出現(xiàn)一些白質(zhì)病變[8]，而本研究發(fā)現(xiàn)WMHs最小患者年齡42歲，盡管這些WMHs存在異質(zhì)性，但我們也并不認(rèn)為在40多歲的年齡階段就會(huì)有慢性腦缺血的發(fā)生。而有些研究提出了新的觀點(diǎn)，認(rèn)為是末支血管動(dòng)脈僵硬、內(nèi)皮功能障礙才是啟動(dòng)機(jī)制[9]。

對(duì)LA的危險(xiǎn)因素分析，見表2-3，并對(duì)比前人研究結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)年齡和高血壓是LA最重要的危險(xiǎn)因素[10-11]，而性別[12-13]、糖尿病[13-14]、高血脂[15]等因素，目前多有爭議。綜合WMHs的常見區(qū)域、危險(xiǎn)因素等，我們認(rèn)為側(cè)腦室周圍和深部白質(zhì)區(qū)域處于分支血管供血區(qū)末端，出現(xiàn)了內(nèi)分泌-神經(jīng)失支配或失調(diào)節(jié)，繼發(fā)了缺血和過度灌注的交替性損害才是WMHs的啟動(dòng)因素。隨年齡增長、器官衰老、內(nèi)分泌-神經(jīng)支配能力下降以及高血壓對(duì)末端小血管的直接壓力性損害，或者其它多種因素的損害，造成這些解剖上相對(duì)固定區(qū)域的末端小血管的失調(diào)節(jié)、失支配能力，繼發(fā)了這些固定解構(gòu)部位的高信號(hào)出現(xiàn)。慢性缺血、血管屏障破壞以及末支動(dòng)脈僵硬或都是在此基礎(chǔ)上的繼發(fā)。

為深入研究與年齡有關(guān)的腦白質(zhì)變化對(duì)健康的影響，2001年歐洲工作組啟動(dòng)了LADIS 研究（The Leukoaraiosis And DISability study），歷時(shí)10年，發(fā)現(xiàn)重度與輕度LA進(jìn)行比較，殘疾或死亡的風(fēng)險(xiǎn)要高出2倍以上，同時(shí)LA的嚴(yán)重程度是認(rèn)知能力下降的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子之一[16]。在一項(xiàng)針對(duì)22項(xiàng)縱向研究的薈萃分析中，WMHs嚴(yán)重者癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加2倍、中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[17]。本研究回顧性分析LA對(duì)卒中的影響，發(fā)現(xiàn)LA越嚴(yán)重（分級(jí)越高），卒中發(fā)生率越高（見表4），同時(shí)LA患者相比非LA患者卒中后功能恢復(fù)更差（見圖3），與前人研究結(jié)果基本一致[18-19]。我們可以認(rèn)為，正是對(duì)腦深部末端小血管的失調(diào)節(jié)或失支配，促成了后繼血管病變和腦組織缺血，引起卒中發(fā)生率增高以及阻礙了卒中后的功能修復(fù)。同時(shí)本研究結(jié)果表明年齡、性別、高血壓與LA明顯關(guān)聯(lián)，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示我們高血壓患者應(yīng)積極降壓治療阻止發(fā)展為LA，特別是老年男性;同時(shí)，已經(jīng)出現(xiàn)白質(zhì)病變的患者更應(yīng)積極管控血壓阻止LA進(jìn)展、預(yù)防卒中。降壓治療既能阻止發(fā)展為腦白質(zhì)病并延緩已經(jīng)出現(xiàn)白質(zhì)病變的繼續(xù)進(jìn)展[20]。

本研究納入病例為一個(gè)時(shí)間階段的住院患者，有選擇偏倚可能;同時(shí)在住院患者中選擇無LA的例數(shù)較少，存在選擇限制;同時(shí)選用LA分級(jí)也可能受主觀因素干擾，這些都可能造成分析結(jié)果的偏倚。擴(kuò)大樣本來源及樣本量、更科學(xué)的LA分級(jí)評(píng)定或定量評(píng)估、進(jìn)一步分析這種失調(diào)節(jié)或失支配的分子機(jī)制等是進(jìn)一步研究分析LA的原因和對(duì)卒中影響的研究方向。

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