呼出氣一氧化氮測定在評(píng)估慢性阻塞性肺疾病中的作用

黎艷聰 李付藝

【摘要】 目的 探討呼出氣一氧化氮（FeNO）測定在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。方法 60例COPD急性加重期（AECOPD）患者作為AECOPD組， 且該60例患者出院60 d后無再次急性加重， 符合COPD穩(wěn)定期標(biāo)準(zhǔn)， 作為COPD穩(wěn)定期組。選取同期體檢的30例健康成人作為對(duì)照組。比較對(duì)照組與AECOPD組的基礎(chǔ)資料[包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%）、第1秒用力呼吸容積與用力肺活量之比（FEV1/FVC）];三組氣道炎癥指標(biāo)[包括FeNO、降鈣素原（PCT）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）];分析影響AECOPD及COPD穩(wěn)定期患者FeNO水平的相關(guān)因素;COPD不吸煙患者及吸煙患者不同分期的FeNO水平。結(jié)果 AECOPD組的FEV1%、FEV1/FVC均低于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。AECOPD組的FeNO、SAA均高于COPD穩(wěn)定期組及對(duì)照組， COPD穩(wěn)定期組的FeNO、SAA均高于對(duì)照組， AECOPD組的PCT高于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。年齡、BMI、PCT、SAA、FEV1%、FEV1/FVC均不是AECOPD及COPD穩(wěn)定期患者FeNO水平的影響因素（P>0.05）。COPD不吸煙患者急性加重期的FeNO水平（41.40±35.20）ppb高于穩(wěn)定期的（26.13±17.81）ppb， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。結(jié)論 COPD患者的FeNO水平高于健康人， AECOPD時(shí)的FeNO水平高于穩(wěn)定期， FeNO測定有助于COPD的評(píng)估及病情監(jiān)測。

【關(guān)鍵詞】 呼出氣一氧化氮;慢性阻塞性肺疾病;氣道炎癥

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.25.003

【Abstract】 Objective ? To discuss the value of fractional exhaled nitric oxide （FeNO） in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods ? 60 patients with acute exacerbation of COPD （AECOPD） were regarded as the AECOPD group， and the patients had no acute exacerbation again 60 d after discharge， which meeting the criteria for stable COPD as the stable COPD group. 30 healthy adults who received physical examination during the same period were selected as the control group. The basic data [including gender， age， body mass index （BMI）， the percentage of the forced expiratory volume in the first second to the predicted value （FEV1%）， the percentage of the forced expiratory volume in the first second to the forced vital capacity （FEV1/FVC）] was compared between control group and AECOPD group. The airway inflammation indicators [including FeNO， procalcitonin （PCT）， serum amyloid A （SAA）] of the three groups was compared. The related factors that affect FeNO levels in patients with AECOPD and stable COPD， and the levels of FeNO in COPD non-smoking and smoking patients at different stages was analyzed. Results ? FEV1% and FEV1/FVC of AECOPD group was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. FeNO and SAA of AECOPD group was higher than stable COPD group and control group， and stable COPD group was higher than control group， and PCT of AECOPD group was higher than that of control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Age， BMI， PCT， SAA， FEV1%， FEV1/FVC were not influential factors of FeNO levels in patients with stable COPD and AECOPD （P>0.05）. FeNO level of non-smoking COPD patients in acute exacerbation （41.40±35.20） ppb was higher than that in stable stage （26.13±17.81） ppb， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion ? FeNO values of COPD patients are higher than those of healthy adults， and FeNO values are higher in AECOPD than of that stable COPD. FeNO measurement is helpful for evaluating and monitoring the condition of COPD.

【Key words】 Exhaled nitric oxide; Chronic obstructive pulmonary disease; Airway inflammation

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）是氣道慢性炎癥性疾病。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide， FeNO）測定已被美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）及歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）推薦為理想的無創(chuàng)評(píng)估氣道炎癥的方法， 并在臨床上證實(shí)是有效的。FeNO目前已廣泛應(yīng)用于診斷哮喘、對(duì)患者的治療反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測及評(píng)估預(yù)后等， 但對(duì)于FeNO在COPD中的應(yīng)用價(jià)值尚無定論。本文對(duì)健康成人、COPD患者急性加重期及穩(wěn)定期的各項(xiàng)數(shù)據(jù)（FeNO、FEV1%、FEV1/FVC、PCT、SAA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 進(jìn)一步探討 FeNO在COPD中的評(píng)估作用、FeNO的可能相關(guān)因素， 并討論其可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年7月～2019年6月于本院住院的AECOPD患者60例（其中吸煙者20例， 所有患者測定前1周未使用全身激素）作為AECOPD組， 且該60例患者出院60 d后無再次急性加重， 符合COPD穩(wěn)定期標(biāo)準(zhǔn)[1， 2]， 作為COPD穩(wěn)定期組。并選取于本院體檢的30例健康成人為對(duì)照組。

1. 2 方法 AECOPD患者入院后測定FeNO、FEV1%、FEV1/FVC、PCT、SAA。并于出院60 d后回院隨訪， 符合COPD穩(wěn)定期標(biāo)準(zhǔn)， 再次測定FeNO、PCT、SAA。對(duì)照組于體檢時(shí)測定FeNO、FEV1%、FEV1/FVC、PCT、SAA。

1. 2. 1 FeNO 采用瑞典尼爾斯（NIOX）品牌測定儀測定FeNO， 按照一氧化氮呼氣測定臨床應(yīng)用指南[3]進(jìn)行操作。操作者明確濾器無堵塞， 向受試者詳細(xì)介紹測定步驟， 讓受試者緊含濾器， 無口角漏氣， 并讓受試者進(jìn)行≥2個(gè)周期的平靜呼吸， 最后一次呼氣時(shí)， 盡量呼出肺內(nèi)氣體， 然后深吸入含NO的氣體， 再平穩(wěn)地呼氣10 s， 呼氣流速為50 ml/s。FeNO 單位以ppb表示。

1. 2. 2 肺功能檢查 執(zhí)行中國肺功能檢查指南[4]標(biāo)準(zhǔn)， 以意大利 COSMED品牌Pony FX肺功能儀檢查受試者的FEV1%、FEV1/FVC。

1. 2. 3 感染性標(biāo)志物 于本院檢驗(yàn)科進(jìn)行PCT、SAA檢測。

1. 3 觀察指標(biāo) ①比較對(duì)照組與AECOPD組的基礎(chǔ)資料（包括性別、年齡、BMI、FEV1%、FEV1/FVC）;②比較三組氣道炎癥指標(biāo)（包括FeNO、PCT、SAA）;③分析影響AECOPD及COPD穩(wěn)定期患者FeNO水平的相關(guān)因素;④比較COPD不吸煙患者及吸煙患者不同分期的FeNO水平。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Graphpad Prism 5.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)量資料FeNO值為非正態(tài)分布， 取自然對(duì)數(shù)后， 進(jìn)行與其他變量之間的多元回歸分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 對(duì)照組與AECOPD組的基礎(chǔ)資料比較 對(duì)照組與AECOPD組性別、年齡、BMI比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;AECOPD組的FEV1%、FEV1/FVC均低于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見表1。

2. 2 三組氣道炎癥指標(biāo)比較 AECOPD組的FeNO、SAA均高于COPD穩(wěn)定期組及對(duì)照組， COPD穩(wěn)定期組的FeNO、SAA均高于對(duì)照組， AECOPD組的PCT高于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）;對(duì)照組與COPD穩(wěn)定期組、AECOPD組與COPD穩(wěn)定期組的PCT比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 影響AECOPD及COPD穩(wěn)定期患者FeNO水平的相關(guān)因素分析 年齡、BMI、PCT、SAA、FEV1%、FEV1/FVC均不是AECOPD及COPD穩(wěn)定期患者FeNO水平的影響因素（P>0.05）。見表3， 表4。

2. 4 COPD不吸煙患者及吸煙患者不同分期的FeNO水平比較 COPD不吸煙患者急性加重期的FeNO水平（41.40±35.20）ppb高于穩(wěn)定期的（26.13±17.81）ppb， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05） ;吸煙患者急性加重期的FeNO水平與穩(wěn)定期比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不吸煙患者及吸煙不同分期的FeNO水平比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

COPD為常見的呼吸系統(tǒng)疾病， 其特征為慢性氣道炎癥。全球疾病負(fù)擔(dān)研究項(xiàng)目顯示， 預(yù)計(jì)至 2020年COPD將位居全球死亡原因的第三位 [5]， 而頻繁出現(xiàn)急性加重會(huì)加速COPD患者肺功能惡化， 并將直接導(dǎo)致病死率增加、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的加重[1]。早期進(jìn)行是否罹患COPD的判斷及早期評(píng)估是否有COPD急性加重的可能， 意義極為重要。

繼Plamer等于1987年首次證明NO即為內(nèi)皮源性舒張因子的本質(zhì)后， 隨后的系列研究發(fā)現(xiàn)呼吸道中NO是一種多功能的小分子物質(zhì)， 與呼吸道炎性反應(yīng)相關(guān)[6， 7]。當(dāng)下， FeNO已廣泛應(yīng)用于慢性氣道炎癥性疾病——哮喘當(dāng)中[8]。COPD也是一種呼吸道慢性炎癥疾病， 但對(duì)于FeNO在COPD中的臨床價(jià)值， 國外及國內(nèi)的相關(guān)研究并不多， 且尚無形成統(tǒng)一的結(jié)論。

此次觀察的60例COPD患者， 平均FeNO值較對(duì)照組偏高， 在COPD急性發(fā)作時(shí)， FeNO值較穩(wěn)定期更高， 這與國外一項(xiàng)大樣本隨訪研究結(jié)果一致[9]。結(jié)合Migneauh等[10]提到的在病理?xiàng)l件下， NO會(huì)在炎癥局部發(fā)揮抑制或殺滅細(xì)菌的保護(hù)性作用[10]， 出現(xiàn)上述研究結(jié)果， 考慮：①COPD患者長期存在氣道炎癥， 導(dǎo)致其FeNO值偏高[11， 12];②AECOPD期間， 由于患者肺內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)， 細(xì)胞產(chǎn)生并釋放大量NO， 造成FeNO值升高[13]。本次研究發(fā)現(xiàn)在COPD組患者中SAA均有升高， 在急性發(fā)作時(shí)SAA升高更為明顯， 也在一定程度上證實(shí)上述觀點(diǎn)。本次研究將COPD患者分為吸煙患者及不吸煙患者進(jìn)行了進(jìn)一步分析， 發(fā)現(xiàn)FeNO值在吸煙的COPD患者中沒有顯著升高， 考慮是由吸煙引起。因此， 應(yīng)用FeNO早期評(píng)估不吸煙COPD患者的急性發(fā)作可能更為準(zhǔn)確。與一些文章提到的不同[14]， 本次研究中COPD組患者FeNO與FEV1/FVC、FEV1不相關(guān)。

綜上所述， FeNO測定有助于發(fā)現(xiàn)COPD患者及早期評(píng)估COPD患者急性發(fā)作的可能。

參考文獻(xiàn)

[1] Rabe KF， Hurd S， Anzueto A， et al. Global Strategy for the Diagnosis， Management， and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med， 2013， 187（4）：347-365.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2013， 36（4）：255-264.

[3] Peltier RE. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide， 2005. Am J Respir Crit Care Med， 2005， 171（8）：912.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺功能專業(yè)組. 肺功能檢查指南（第二部分）——肺量計(jì)檢查. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2014， 37（7）：115-120.

[5] Rabe KF， Hurd S， Anzueto A， et al. Global Strategy for the Diagnosis， Management， and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med， 2007， 176（6）：532-555.

[6] Wagener AH， de Nijs SB， Lutter R， et al. External validation of blood eosinophils， FE（NO） and serum periostin as surrogates for sputum eosinophils in asthma. Thorax， 2015， 70（2）：115-120.

[7] Hyo-Bin K， Eckel SP， Hee KJ， et al. Exhaled NO： Determinants and Clinical Application in children with allergic airway disease. Allergy Asthma & Immunology Research， 2016， 8（1）：12-21.

[8] Lehtimaki L， Csonka P， Makinen E， et al. Predictive value of exhaled ?nitric oxide in the management of asthma： a systematic review. European Respiratory Journal， 2016， 48（3）：706-714.

[9] Alcázar-Navarrete B， Rodríguez OR， Baena PC， et al. Persistently elevated exhaled nitric oxide fraction is associated with increased risk of exacerbation in COPD. Eur Respir J， 2018， 51（1）：1701457.

[10] Migneauh A， Sauvageau S. Chronically elevated endothelia levels reduce pulmonary vascular reactivity to nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine， 2005， 171（5）：506-513.

[11] Rodway GW， Choi J， Hoffman LA， et al. Exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma：clinical implications. Chronic Respiratory Disease， 2009， 8（1）：70.

[12] Rabe KF， Watz H. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet， 2017， 389 （10082） ：1931-1940.

[13] Fischer BM， Voynow JA， Ghio AJ. COPD： balancing oxidants and antioxidants. International journal of chronic obstructive pulmonary disease， 2015， 10（Issue 1）：261-276.

[14] 翟豫疆， 李風(fēng)森， 徐倩. COPD急性加重期患者FENO與肺功能等相關(guān)性分析. 新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2012（10）：12-15.

[收稿日期：2020-06-04]