卡貝縮宮素和縮宮素預(yù)防擇期剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)后出血有效性和安全性的Meta分析

林凌 馬春梅 顏濤玲

【摘要】 目的：比較卡貝縮宮素和縮宮素預(yù)防擇期剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)后出血的療效和安全性。方法：網(wǎng)絡(luò)檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、OVID、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究，檢索時(shí)間范圍均為建庫至2019年4月。結(jié)果：卡貝縮宮素組額外縮宮劑使用率低于縮宮素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.64，95%CI（0.51，0.80），P=0.000 1]。兩組產(chǎn)后出血率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.88，95%CI（0.51，1.77），P=0.72];兩組產(chǎn)后24 h血紅蛋白下降量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.05，95%CI（-0.17，0.07），P=0.95];兩組惡心、嘔吐發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.88，95%CI（0.72，1.09），P=0.26]。兩組面部潮紅、頭痛、頭暈、低血壓、腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：卡貝縮宮素對(duì)擇期剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)后出血的預(yù)防效果優(yōu)于縮宮素，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 卡貝縮宮素 縮宮素 擇期剖宮產(chǎn) 產(chǎn)后出血 Meta分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.27.001 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2020）27-000-05

[Abstract] Objective： To compare the efficacy and safety of Cabbie Oxytocin and Oxytocin in preventing postpartum hemorrhage after elective cesarean section. Method： The relevant randomized controlled studies in PubMed， Cochrane Library， EMBASE， OVID， CNKI， Wanfang database and Weipu database were searched online， and the retrieval time range was from establishment of the database to April 2019. Result： The utilization rate of additional contractile agent in the Cabbie Oxytocin group was lower than that in the Oxytocin group， and the difference was statistically significant [RR=0.64， 95%CI （0.51， 0.80）， P=0.000 1]. There was no statistically significant difference in the rates of postpartum hemorrhage between the two groups [RR=0.88， 95%CI （0.51， 1.77）， P=0.72]， there was no statistically significant difference in hemoglobin decrease 24 h after delivery between the two groups [MD=-0.05， 95%CI （-0.17， 0.07）， P=0.95]， there was no statistically significant difference in the incidence of nausea and vomiting between the two groups [RR=0.88， 95%CI （0.72， 1.09）， P=0.26]. There were no significant difference in facial flushing， headache， dizziness， hypotension， stomachache between two groups （P>0.05）. Conclusion： Current evidence shows that Cabbie Oxytocin is superior to Oxytocin in the prevention of postpartum hemorrhage after elective cesarean section， without increasing the adverse effects.

[Key words] Cabbie Oxytocin Oxytocin Selective caesarean Postpartum haemorrhage Meta analysis

First-authors address： The Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College， Xiamen 361021， China

產(chǎn)后出血（postpartum hemorrhage，PPH）是世界范圍內(nèi)產(chǎn)婦死亡主要原因[1]，是發(fā)展中國(guó)家產(chǎn)婦死亡的首要原因[2]。其中約70%的病因?yàn)樽訉m收縮乏力[3]。縮宮素是全球最常用的子宮收縮劑，而且近幾年Cochrane系統(tǒng)分析顯示縮宮素在治療PPH方面是有效的[4-5]。然而，縮宮素在預(yù)防PPH方面并不是那么絕對(duì)，往往需要追加其他子宮收縮藥物，在剖宮產(chǎn)手術(shù)中需要追加子宮收縮藥物的比例可高達(dá)27%[6]。目前根據(jù)英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）統(tǒng)計(jì)，2017年和2018年，英格蘭12%～13%分娩是通過擇期剖宮產(chǎn)完成的，而我國(guó)在JAMA上發(fā)表的文章顯示2014年中國(guó)剖宮產(chǎn)率為34.9%[7]，而隨著二孩政策放開擇期剖宮產(chǎn)率仍將保持在較高水平。

卡貝縮宮素是一種新型長(zhǎng)效的合成的催產(chǎn)素，具有子宮收縮劑的特性。靜脈注射后，2 min內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)直性子宮收縮，持續(xù)約6 min，然后有節(jié)奏地收縮60 min。若采用肌肉注射卡貝縮宮素，強(qiáng)直性宮縮可延長(zhǎng)至約11 min，而節(jié)律性宮縮則持續(xù)120 min[8]。在剖宮產(chǎn)手術(shù)中，諸多研究也已證明卡貝縮宮素在術(shù)后止血及術(shù)后需要額外子宮收縮藥物方面優(yōu)于縮宮素[6，9-10]。然而，諸多研究卡貝縮宮素在降低產(chǎn)后出血發(fā)生率優(yōu)勢(shì)的薈萃分析結(jié)果并不一致[11-12]。此外，這些薈萃分析研究對(duì)象為急診剖宮產(chǎn)和擇期剖宮產(chǎn)混合人群，然而前者具有更高的PPH風(fēng)險(xiǎn)，增加了產(chǎn)后出血結(jié)局評(píng)估的異質(zhì)性，而且這些綜述也沒有進(jìn)行相關(guān)亞組分析。

因此本文的目的是采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法比較卡貝縮宮素和縮宮素在預(yù)防擇期剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)后出血的有效性及安全性，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從而為臨床上的使用提供有力的依據(jù)，具體如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)組;（2）受試者類型：擇期行子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術(shù)分娩的孕婦;（3）干預(yù)措施類型：試驗(yàn)組采用卡貝縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血;對(duì)照組采用縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血;卡貝縮宮素組和縮宮素組均為初始使用，劑量、用法不限;（4）麻醉方式：椎管內(nèi)麻醉;（5）干預(yù)時(shí)機(jī)：胎兒娩出后或者胎盤娩出后;（6）結(jié)局指標(biāo)類型：額外縮宮劑使用率、產(chǎn)后出血率、產(chǎn)后24 h血紅蛋白下降量及副作用。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）急診剖宮產(chǎn)的孕產(chǎn)婦;（2）未行卡貝縮宮素和縮宮素對(duì)照試驗(yàn);（3）干預(yù)措施給藥時(shí)間不一致;（4）組間基線明顯不平衡或觀察對(duì)象組間差異大;（5）剔除針對(duì)同一研究人群發(fā)表的多個(gè)文獻(xiàn)或者重復(fù)發(fā)表的，只選擇其中質(zhì)量最好的或樣本量最大的;（6）全麻手術(shù);（7）經(jīng)典子宮切口手術(shù);（8）前置胎盤、產(chǎn)前出血、妊娠合并心臟病、慢性高血壓、糖尿病、心肝腎疾病;（9）系統(tǒng)綜述、會(huì)議摘要、信件形式。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索以“卡貝縮宮素”和“縮宮素”為干預(yù)措施、預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)后出血的RCT。檢索年限從建庫至2019年4月。檢索外文數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、PubMed、EMBASE、OVID;檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）。英文檢索詞：Carbetocin、Oxytocin、Caesarean、Postpartum haemorrhage、Randomized Controlled Trial（RCT）。中文檢索詞：卡貝縮宮素、縮宮素、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對(duì)，如遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括原始研究題目、原始研究出處、第一作者、發(fā)表時(shí)間等;（2）研究對(duì)象，即試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基線特征，包括各組人數(shù)、人口學(xué)信息、研究地點(diǎn)、孕周、合并產(chǎn)后出血危險(xiǎn)因素等;（3）干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié);（4）方法學(xué)部分，包括研究涉及方案、研究期限、隨機(jī)方案的產(chǎn)生、隨機(jī)分配的隱藏、盲法及其他偏倚;（5）結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)，如結(jié)局指標(biāo)單位不一致，則換算成統(tǒng)一單位，如結(jié)果的數(shù)據(jù)格式不一致，則記錄原始數(shù)據(jù)，待數(shù)據(jù)分析時(shí)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化。納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用Cochrane手冊(cè)（Version 6，2019）針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行，兩人意見不一致時(shí)通過討論解決或征求第三方意見。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3版軟件。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量;計(jì)量資料使用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95% CI表達(dá)。若每一試驗(yàn)中使用同一種標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量，則采用加權(quán)均數(shù)差來表述效應(yīng)量;但當(dāng)各個(gè)試驗(yàn)使用不同測(cè)量工具或用不同的測(cè)量單位時(shí)則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差來描述效應(yīng)量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用字2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的結(jié)果采用森林圖（funnel plot）表示：一條短橫線代表一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的CI，位于橫線中部的小方塊代表效應(yīng)量。CI是指效應(yīng)量的真值可能存在的范圍，反映結(jié)果的精確性。橫線越短，說明樣本含量越大，結(jié)果越精確可靠;反之，橫線越長(zhǎng)，說明樣本含量越小，結(jié)論欠精確可靠;中線代表OR=1或WMD=0，最下方的菱形符號(hào)代表所納入全部試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析的合并結(jié)果;短橫線或菱形符號(hào)若與中線接觸或相交表示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

初檢出英文文獻(xiàn)46篇，中文文獻(xiàn)96篇，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入7個(gè)RCT，均為英文文獻(xiàn)，共計(jì)納入1 408例患者。

2.2 納入研究的一般特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

7篇英文文獻(xiàn)[6，9-10，13-16]，發(fā)表年限：1998-2018年。5個(gè)研究為雙臂研究（卡貝縮宮素+縮宮素）[6，13-16]，2個(gè)研究為三臂研究（卡貝縮宮素+縮宮素+米索前列醇、卡貝縮宮素+縮宮素+Placebo）[9-10]。共有1 408例擇期剖宮產(chǎn)孕婦，卡貝縮宮素組707例，縮宮素組701例。采用計(jì)數(shù)資料來描述額外宮縮劑使用率、產(chǎn)后出血率、不良反應(yīng);采用計(jì)量資料描述產(chǎn)后24 h血紅蛋白下降量。本研究納入的7個(gè)研究除了Boucher等[16]發(fā)表于1998年的研究未提及隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，其余6篇文獻(xiàn)均為計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)序列;除Moertl等[14]研究未提及分配隱藏方法，其余6個(gè)研究均提及分配隱藏方法，所有研究均提及“雙盲”并明確如何實(shí)施盲法，其中1999年和2016年研究采取“三盲”;除了2011年這篇存在不完整數(shù)據(jù)，其余研究數(shù)據(jù)均完整，無選擇性報(bào)告。納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖1和表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 額外宮縮劑使用率 共納入6個(gè)RCT，包括1 352例患者[6，9-10，13，15-16]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，卡貝縮宮素組額外縮宮劑使用率低于縮宮素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.64，95%CI（0.51，0.80），P=0.000 1]，見圖2。

2.3.2 產(chǎn)后出血率 共納入3個(gè)RCT，包括1 184例患者[6，9-10]。因異質(zhì)性的檢驗(yàn)結(jié)果為（I2=0%），所以采用固定效應(yīng)模式，Meta分析結(jié)果顯示，兩組產(chǎn)后出血率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.88，95%CI（0.51，1.77），P=0.72]，見圖3。

2.3.3 產(chǎn)后24 h血紅蛋白下降量 共納入4個(gè)RCT，包含1 117例患者[6，10，14-15]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組產(chǎn)后24 h血紅蛋白下降量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.05，95%CI（-0.17，0.07），P=0.95]，見圖4。

2.3.4 不良反應(yīng) 共納入5個(gè)研究[6，9-10，14-15]，提供了有關(guān)產(chǎn)婦惡心、嘔吐發(fā)生率的信息，包括1 300例患者，使用固定效應(yīng)模式Meta分析結(jié)果顯示，兩組惡心、嘔吐發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.88，95%CI（0.72，1.09），P=0.26]，見圖5。報(bào)告面部潮紅的5個(gè)[6，10，13-15]，報(bào)告頭痛的5個(gè)[6，9-10，13-14]，報(bào)告頭暈的1個(gè)[6]，報(bào)告低血壓的3個(gè)[6，13，15]，報(bào)告腹痛的3個(gè)[6，9-10]?？ㄘ惪s宮素組和縮宮素組上述不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

近幾年來，卡貝縮宮素的使用得到越來越多婦產(chǎn)科醫(yī)師的重視，但與傳統(tǒng)經(jīng)典縮宮類藥物縮宮素相比，其有效性和安全性仍存在一些爭(zhēng)議。本研究通過分析6個(gè)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT證明，在擇期剖宮產(chǎn)手術(shù)中，與預(yù)防性使用縮宮素相比，預(yù)防性使用卡貝縮宮素需要額外縮宮類藥物的比率更低。此結(jié)果與林芝等[17]、Onwochei等[18]所報(bào)道的分析結(jié)果一致。但前者僅納入了3篇文獻(xiàn)，納入研究較少;后者納入了9篇文獻(xiàn)，但其將全麻剖宮產(chǎn)手術(shù)納入分析范圍，而國(guó)內(nèi)僅將卡貝縮宮素用于選擇性硬膜外或腰麻下剖宮產(chǎn)術(shù)后預(yù)防子宮收縮乏力和產(chǎn)后出血，與國(guó)內(nèi)實(shí)際使用情況差距較大，且其中一篇文獻(xiàn)分析對(duì)象縮宮素與米索前列醇合用，參考意義較小。故本文研究結(jié)果彌補(bǔ)上述兩個(gè)研究的不足，對(duì)臨床使用卡貝縮宮素的指導(dǎo)意義更大。國(guó)內(nèi)萬淑瓊等[19]分析了擇期剖宮產(chǎn)與急診剖宮產(chǎn)中卡貝縮宮素對(duì)比縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血的臨床療效和安全性，結(jié)果顯示卡貝縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血的臨床療效和安全性優(yōu)于縮宮素。Kalafat等[20]研究有高危因素的擇期及急診剖宮產(chǎn)手術(shù)，卡貝縮宮素可以有效減少額外縮宮劑使用及產(chǎn)后輸血。結(jié)合上述幾個(gè)研究結(jié)果，卡貝縮宮素在減少剖宮產(chǎn)額外使用縮宮劑上優(yōu)于縮宮素。而本研究的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)和未發(fā)表數(shù)據(jù)的系統(tǒng)檢索的嚴(yán)謹(jǐn)性，關(guān)注單一臨床背景，納入文獻(xiàn)質(zhì)量均較高，Meta分析結(jié)果在統(tǒng)計(jì)上差異是顯著的。

在考量卡貝縮宮素有效性的指標(biāo)中，產(chǎn)后出血率、產(chǎn)后出血量及產(chǎn)后血紅蛋白下降量亦很重要。由于各國(guó)研究對(duì)產(chǎn)后出血的量定義不一致或者部分研究未統(tǒng)計(jì)產(chǎn)后出血率，故本文針對(duì)產(chǎn)后出血率的分析僅納入與我國(guó)產(chǎn)后出血指標(biāo)一致的研究，即胎兒娩出后24 h內(nèi)出血大于1 000 ml者，這樣降低了研究的異質(zhì)性，但由于納入研究少，結(jié)果可信度降低，納入的這3篇文獻(xiàn)分析結(jié)果表明兩組產(chǎn)婦之間產(chǎn)后出血率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于部分研究統(tǒng)計(jì)產(chǎn)后2 h出血量，故本文未將產(chǎn)后出血量納入分析，而Attilakos等[6]統(tǒng)計(jì)了188例使用卡貝縮宮素及189例使用縮宮素的剖宮產(chǎn)患者產(chǎn)后24 h出血量，兩組結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而本文共納入4個(gè)研究分析產(chǎn)后24 h血紅蛋白下降量，結(jié)果亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析上述結(jié)果，考慮各個(gè)研究中大部分是術(shù)者決定是否追加縮宮類藥物，縮宮素組由于更多地使用了額外的縮宮類藥物，可能導(dǎo)致產(chǎn)后出血率、產(chǎn)后出血量及24 h血紅蛋白下降量無明顯差距。

納入的研究均對(duì)藥物副反應(yīng)進(jìn)行了分析，包括了惡心、嘔吐、頭暈、頭痛及腹痛等，其發(fā)生率在兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未發(fā)現(xiàn)卡貝縮宮素安全性劣于縮宮素的證據(jù)。本研究針對(duì)藥物最常見的惡心、嘔吐副反應(yīng)進(jìn)行了分析，共納入1 300例患者，Meta分析結(jié)果顯示兩組無顯著性差異。而頭暈、頭痛、腹痛等副反應(yīng)，因納入研究較少，未納入統(tǒng)計(jì)分析。但通過閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，近年來國(guó)外研究者針對(duì)縮宮素類藥物對(duì)循環(huán)系統(tǒng)指標(biāo)包括無創(chuàng)血壓、脈搏等的影響進(jìn)行的研究逐年增多，這可作為進(jìn)一步研究卡貝縮宮素的研究方向。

此次Meta分析納入的研究均無經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的數(shù)據(jù)，而目前國(guó)內(nèi)卡貝縮宮素的售價(jià)仍明顯高于縮宮素，故卡貝縮宮素的性價(jià)比本文未進(jìn)行分析，但根據(jù)Nelson等[21]研究結(jié)果，卡貝縮宮素似乎能夠提供更優(yōu)的臨床效果并減少經(jīng)濟(jì)支出。

本研究也存在一些局限性：如（1）納入研究均為國(guó)外學(xué)者完成，故研究結(jié)果用于指導(dǎo)國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐存在一定偏差，有待納入國(guó)內(nèi)高水平RCT以進(jìn)一步提高結(jié)果可信度;（2）由于納入文獻(xiàn)的研究者對(duì)不同類型不良反應(yīng)的認(rèn)知不完全一致，可能導(dǎo)致對(duì)某些主觀性較強(qiáng)的不良反應(yīng)的記錄存在偏倚。

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（收稿日期：2020-08-06） （本文編輯：馬竹君）