比較雙支架與必要時支架植入策略在冠狀動脈真性分叉病變中療效的Meta分析

夏夢 錢成

摘要： 目的：系統評價雙支架植入策略與必要時支架植入策略治療冠狀動脈真性分叉病變的臨床療效。方法：系統檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國知網（CNKI）及萬方數據庫，檢索時間為建庫至2020年7月1日。檢索納入文獻的引文目錄，納入符合冠脈真性分叉病變標準的臨床隨機對照試驗（RCT）。采用RevMan5.3和Stata11.0軟件進行meta分析。結果：最終共納入6項RCT，共包含2215例冠狀動脈真性分叉病變患者（雙支架術組1114例，必要時支架術組1101例）。相較于必要時支架術植入組，雙支架術植入組顯著降低了主要不良心血管事件（MACE）（RR=0.61，95%CI：0.47～0.75，P=0.0002）、靶病變血運重建（RR=0.53，95%CI：0.38～0.74，P=0.0002）、靶血管血運重建的風險（RR=0.63，95%CI：0.43～0.92，P=0.02）的風險。而兩組患者在發生心臟死亡（RR=0.77，95%CI：0.45～1.3，P=0.33）、再發心肌梗死（RR=0.66，95%CI：0.35～1.24，P=0.2）及支架內血栓形成 （RR=0.67，95%CI：0.39～1.15）等方面無明顯差異。結論：處理冠脈真性分叉病變，雙支架植入策略在MACE、靶病變血運重建、靶血管血運重建方面優于必要時支架植入策略。

關鍵詞：冠狀動脈真性分叉病變;雙支架植入術;必要時支架植入術;meta分析

【中圖分類號】R654 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）15--04

[Abstract] Objective： To systematically evaluate the efficacy of two-stent versus provisional stenting in the treatment of true coronary artery bifurcation lesions. Methods： PubMed， The Cochrane Library， Embase， CNKI and Wanfang database were systematically searched from inception to July 1， 2020. In addition， the citation list of relevant literature was reviewed， and clinical randomized controlled trials （RCTs） that met the inclusion criteria were included. Results： A total of 6 RCTs were included， comprising 2215 patients with coronary true bifurcation lesions （1114 patients in the two-stent group and 1101 patients in the provisional stenting group）. Compared with the provisional stenting group， two-stent implantation significantly reduced the major adverse cardiac events （RR = 0.61， 95% CI： 0.47 ～ 0.75， P=0.0002）， target lesion reascularization （RR = 0.53， 95% CI： 0.38 ～ 0.74， P=0.0002）， the risk of target vessel reascularization （RR = 0.63， 95% CI： 0.43 ～ 0.92， P = 0.02）.However， there were no statistically significant differences in the risk of cardiac death （RR=0.77， 95%CI： 0.45-1.3， P= 0.33）， recurrent myocardial infarction （RR=0.66， 95%CI： 0.35-1.24， P= 0.2） or stent thrombosis （RR=0.67， 95%CI： 0.39-1.15， P= 0.14） between the two groups. Conclusion： In ture coronary bifurcation lesions， the two-stent strategy is superior to the provisional stent strategy in MACE， target lesion revascularization and target vessel revascularization.

Key words： coronary artery true bifurcation lesion; two-stent; provisional stenting; meta-analysis

0 引言

根據相關統計冠心病的死亡率在中國逐年提高（1），我國經皮冠狀動脈支架植入術（PCI）的數量也逐年增加，在PCI治療當中冠脈分叉病變約占其中的15%-20%（2）。目前的對于冠脈分叉病變的處理，采取何種手術策略并無統一標準，術者通常基于病變的復雜性、手術操作難度、個人經驗、器械供應以及患者條件等來決定分叉病變的手術策略。因此，探索正確的手術策略及手術術式對于冠脈分叉病變的處理尤為重要。目前已經有多項隨機臨床隨機對照試驗比較雙支架術式和必要時支架術式對于冠脈分真性叉病變處理的遠期效果，但由于納入標準等不一致，其結論并不一致。因此有必要采取Meta分析的方法綜合各項研究結果，為冠狀動脈真性分叉病變的手術策略選擇提供更多的依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索

本Meta分析遵循PRISMA聲明（3），英文檢索詞為：“bifurcation”、“PCI”、“two-stent”、“provisional”。中文檢索詞為：“冠脈真性分叉病變”、“冠狀動脈介入治療”、“單支架植入技術”、“雙支架植入技術”、 “必要時支架植入技術”。檢索時間截止至2020年7月1日。同時，查閱相關文獻的引文目錄，以防止漏檢。

1.2納入排除標準

入選的隨機對照試驗滿足以下標準：①針對冠脈真性分叉病變預后的隨機臨床對照試驗（真性分叉病變的定義為Medina分型為1，1，1、0，1，1、1，0，1的病變）;②總樣本量≥50例，總觀察時間≥1年;③包含以下臨床觀察終點，即心肌梗死（MI）、心臟死亡、靶血管血運重建（TVR）、靶病變血運重建（TLR）、支架內血栓形成。排除非真性分叉病變的應用的臨床研究。

1.3 數據提取與質量評價

由不同作者獨立提取患者年齡、性別、既往病史、冠心病類型、研究名稱、發表年份、樣本量、隨訪時間、分叉病變部位及Medina分型等基本資料，并記錄各個研究終點的發生情況。對納入的研究進行質量評價，采用Cochrane風險偏倚評估工具，包含以下6個方面：1.對結局評價實施盲法、2.實施者、參與者實施盲法3.分配隱藏、4.隨機序列的產生5.結局數據完整性6.選擇性報道。

1.4臨床終點

臨床觀察終點包括：主要心臟不良事件（MACE）、心臟死亡、再發心梗、TLR、TVR、支架內血栓形成。

1.5統計學分析

采用Cochrane協作網的RevMan 5.3軟件進行統計分析。對各個終點事件進行的合并采用隨機效應模型，以相對危險度（RR）及其95%置信區間表示合并的效應量。使用χ2檢驗和I2值評價納入研究間的異質性，當P<0.1及I2>50%時，提示異質性的存在。研究終點進行亞組分析的依據根據研究的觀察時間（<12個月或≥12個月）分組，并通過單次排除一個研究、僅納入復雜分叉病變研究這兩種方式進行敏感性分析。采用Egger檢驗定量分析，通過Stata11.0軟件繪制的漏斗圖對發表偏倚進行直觀判斷。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1納入研究基線特征及質量評價

初步檢索869篇文獻，閱讀后排除829篇文獻。剩余40篇文獻經過進一步閱讀全文后排除32篇，最終納入8篇文獻（4-11）（圖1），共包括6項隨機對照試驗的結果。總樣本量為2225例，其中PS組1101例，Two-stent組1114例。患者的平均年齡范圍為63～65歲，男性占79%。研究的觀察時間為1～5年（表1）。在研究質量方面，4項研究報道了隨機序列生成的方法并采用了分配隱藏設計，因試驗設計原因，均無法實施雙盲，但結局評價中有3項實施了盲法。此外，所有研究的結局數據無選擇性報道且均報道完整。

2.2主要不良心血管事件MACE的Meta分析結果

共6項研究（6-11）提供了關于MACE的數據，共計患者2215例，其中Two-stent組1114例，PS組1101例。MACE在Two-stent組發生率為8.9%（99/1114），而在PS組發生率為14.8%（163/1101）。各研究間無明顯異質性（I2=12%，P=0.34）。Meta分析結果顯示，相比PS組，Two-stent組能顯著降低復雜分叉病變患者MACE發生率（RR=0.61，95%CI：0.47～0.79，P=0.0002）。見圖2。

2.3心臟死亡、MI、TLR、TVR的Meta分析結果

共4項研究（6，7，8，9）提供了關于心臟死亡的數據，共計患者1947例，其中Two-stent組979例，PS組968例。心臟死亡在Two-stent組發生率為2.4%（24/979），而在PS組發生率為3.2%（31/968）。研究間無異質性存在（I2=0%，P=0.96）。Meta分析結果顯示，在降低真性分叉病變患者心臟死亡方面，PS組與Two-stent組間并無顯著差異（RR=0.77，95%CI：0.45～1.3，P=0.33）。見圖3。

共6項研究（6-11）提供了關于心肌梗死的數據，共計患者2215例，其中Two-stent組1114例，PS組1101例。心肌梗死在Two-stent組發生率為3.4%（38/1114），而在PS組發生率為5.5%（61/1101）。研究之間存在明顯的異質性（I2=52%，P=0.07）。Meta分析結果顯示，Two-stent組與PS組，在降低復雜分叉病變患者再發心肌梗死方面。并無顯著差異（RR=0.66，95%CI：0.35～1.24，P=0.2）。見圖3。

共4項研究（6，7，8，9）提供了關于靶病變血運重建的數據，共計患者1947例，其中Two-stent組979例，PS組968例。靶病變血運重建在Two-stent組發生率為5.1%（50/979），而在PS組發生率為9.6%（93/968）。研究間不存在異質性（I2=0%，P=0.86）。Meta分析結果顯示，Two-stent組比PS組能顯著降低復雜分叉病變患者TLR發生率（RR=0.53，95%CI：0.38～0.74，P=0.0002）。見圖3。

共3項研究（7，9，10）提供了關于靶血管血運重建的數據，共計患者1012例，其中Two-stent組508例，PS組504例。靶血管血運重建在Two-stent組發生率為7.6%（39/508），而在PS組發生率為12.1%（61/504）。研究間不存在異質性（I2=0%，P=0.87）。Meta分析結果顯示，與PS組相比，Two-stent組能顯著降低真性分叉病變患者靶血管血運重建發生率（RR=0.63，95%CI：0.43～0.92，P=0.02）。見圖3。

2.4支架內血栓的Meta分析結果

共5項研究（6-10）提供了關于支架內血栓的數據，PS組1071例，Two-stent組1076例，共2215例。支架內血栓在Two-stent組發生率為3.4%（23/1076），而在PS組發生率為5.5%（34/1071）。研究間不存在異質性（I2=0%，P=0.49）。Meta分析結果顯示，Two-stent組與PS組，在降低復雜分叉病變患者支架內血栓形成方面，并無顯著差異（RR=0.67，95%CI：0.39～1.15，P=0.14）。見圖4。

2.5亞組及敏感性分析

在隨訪時間為1年的研究中，Two-stent技術在降低MACE事件和TLR、TVR方面明顯優于PS，但兩組在心臟死亡、心肌梗死和支架血栓形成方面無顯著差異。在隨訪時間大于1年的研究中，也可以觀察到相同的結果。各終點的meta分析合并結果不受單次排除一個研究的影響。根據DEFINITION定義（15），在僅納入復雜分叉病變的研究中，相比于PS組，Two-stent組除了能降低MACE和血運重建率之外，也能進一步降低心肌梗死的發生率（RR=0.40，95%CI：0.21～0.78，P=0.005）。剩余研究的合并RR值在單次排除一個研究后也未見變化，說明本Meta分析的結果相對穩定。

2.6 發表偏倚

對主要心血管不良事件（MACE）進行發表偏倚檢測，其漏斗圖直觀對稱，Egger檢驗表明不存在發表偏倚（P=0.798）。見圖5。對MI、心源性死亡、TVR、支架內血栓分別進行發表偏倚檢測，P值分別為0.899、0.622、0.565、0.086，Egger檢驗表明均不存在發表偏倚，未再作圖。TLR研究太少不適合做發表偏倚檢驗。

3 討論

長久以來對于冠脈分叉病變的采取何種手術策略都存在著爭議，目前在臨床中我們觀察到大部分介入醫生更傾向于病變的簡單化處理，必要時支架植入策略似乎更受推崇。之前亦有大型臨床隨機對照研究，如Nordic Bifurcation研究 （12）和British Bifurcation Coronary研究（13），指出必要時支架策略似乎比雙支架植入策略具有更低的長期死亡率，歐洲分叉俱樂部專家共識第14版共識推薦對于大多數分叉病變（包括左主干遠端分叉及非左主干分叉）建議采用必要時支架策略，而非一開始就使用雙支架策略（14）。但通過對近期較大型的RCTs進行薈萃分析得出：雙支架術植入策略比必要時單支架植入策略，能夠顯著降低冠狀動脈復雜、真性冠脈分叉病變人群的MACE發生、靶病變血運重建、靶血管血運重建，但不降低再發心梗、支架內血栓形成的風險。為什么會有如此不同的結果，我們分析有以下原因：①納入病變標準、隨訪時間長短、樣本量的大小不一致，本研究納入的為近年來樣本量較大，隨訪時間長（至少1年），多中心的RCTs，且更為重要的是，本研究嚴格納入真性（Medina分型1.1.1，0.1.1，1.0.1）的冠脈分叉病變（15），值得一提的是DEFINITION II研究中并未納入Medina1.0.1這一分型，筆者推測可能是斑塊無論分布在遠端主支血管分叉側還是分叉對側，邊支血管的開口受分叉處嵴的偏移影響較大，而非斑塊的移動。而其他RCTs納入標準中均含有大量非真性復雜分叉病變，對于非真性復雜分叉病變采取雙支架植入策略，分支血管損傷、夾層、支架內皮化不完全等的幾率升高，均可能導致支架內再狹窄及支架內血栓形成，從而引發冠脈事件，故并不能否定雙支架植入策略對于真性復雜分叉病變處理的遠期預后。②雙支架植入策略可以很好地解決主支血管、邊支血管靶病變的問題，配合良好的冠心病二級藥物預防，原血管的靶病變處內皮一般不會再發生斑塊破裂、斑塊侵蝕，除非出現急性支架內血栓形成，所以靶血管及靶病變的血運重建率較低，MACE的減少也得益于TLR及TVR的降低。③再發心肌梗死的風險，與患者的一般狀況，藥物治療的依從性，是否合并其他冠心病高危因素，除靶血管外其他的血管本身有無嚴重狹窄及不穩定斑塊相關，所以雙支架植入策略，可能不能很好地解決再發心梗的問題。④本研究納入的為近年大型的RCTs，由于降脂類藥物、抗血小板藥物的發展、患者醫從性的提高、旋磨技術、POT技術的應用、第二代藥物洗脫支架的問世、OCT/IVUS、FFR等腔內影像學的指導，這些都可能是亞急性或晚期支架內血栓形成發生率降低的原因。急性支架內血栓形成常常與手術操作錯誤及術中、術后抗凝抗血小板不足或血小板抵抗相關。另外需要注意的是在這些RCTs中，處理分叉病變采用較多的術式為DK-CRUSH技術，已有較多RCTs證實采用DK-CRUSH術式處理分叉病變處理，有更低的支架內再狹窄及支架內血栓形成風險（16）。

本研究的不足之處：①納入的RCT數量較少，不能反映最真實的情況;②對于真性分叉病變的處理，各RCTs中包含各種不同的雙支架術式，影響了結論的可靠性;③多數納入試驗并未報道盲法和分配隱藏的實施情況，可能存在潛在的偏倚;④因原始研究中缺失相關數據，我們無法根據患者的醫從性情況、既往心肌梗死病史等因素進行亞組分析，無法探究這些因素對研究終點的影響;⑤未能檢索其他語言的文獻可能造成部分研究終點存在發表偏倚。

4 結論

綜上所述，雙支架植入策略對冠脈復雜真性分叉病變的處理，在降低MACE、靶病變血運重建、靶血管血運重建方面優于臨時單支架植入策略。但冠脈分叉病變介入治療應遵循個體化情況選擇手術策略，同時應注意藥物治療的影響，堅持冠心病二級預防，定期隨訪。鑒于本研究的局限性，該結論尚需更多臨床隨機對照試驗來進一步證實。

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基金項目：西南醫科大學校級基金（2019ZQN129）

第一作者簡介：夏夢，男，漢族，碩士，重慶巴南人，西南醫科大學附屬醫院醫師，研究方向：冠心病。

通訊作者簡介：錢成，男，漢族，博士，四川彭州人，西南醫科大學附屬醫院講師，研究方向：冠心病。