黃連制劑治療大鼠代謝綜合征的Meta分析

何冰 林建鵬 陳冠霖 杜文基 謝建輝 蘇子仁 陳遠彬 符麗

95%CI（-14.99，-0.89），P=0.03，I2=84%]、甘油三酯[MD=-0.40，95%CI（-0.72，-0.07），P=0.02，I2=94%]、高密度脂蛋白膽固醇[MD=0.21，95%CI（0.02，0.40），P=0.03，I2=65%]和空腹血糖[MD=-1.20，95%CI（-1.80，-0.61），P<0.000 1，I2=70%]方面均優于對照組，證據質量為“極低”;降低Lee’s指數的療效優于對照組[MD=-14.97，95%CI（-24.99，-4.95），P=0.003，I2=31%]，為“低”質量證據。黃連素在改善體質量[MD=-52.06，95%CI（-95.56，-8.56），P=0.02，I2=94%]、收縮壓[MD=-6.41，95%CI（-11.90，-0.92），P=0.02，I2=54%]、甘油三酯[MD=-0.37，95%CI（-0.64，-0.10），P=0.007，I2=82%]方面優于對照組，證據質量為“極低”。結論：黃連為君藥的中藥復方和黃連素有效改善代謝綜合征大鼠的肥胖和高血壓，中藥復方對血脂紊亂和高血糖的改善優于黃連素，受限于納入研究方法學和證據的質量，黃連制劑仍需謹慎應用。

【關鍵詞】 代謝綜合征 黃連 大鼠 Meta分析 GRADE

[Abstract] Objective： To evaluate the effects ofHuanglianpreparation on body weight， blood pressure， blood glucose and blood lipid in rats with metabolic syndrome. Method： CNKI， VIP， CBM， Wangfang， PubMed and EMBASE databases were searched to collect experimental studies of Huanglian preparations in the treatment of metabolic syndrome in rats. RevMan 5.3 software was used for meta-analysis， Cochrane risk bias assessment tool was used to evaluate the quality of methodology， and GRADE system was used to evaluate the quality of evidence. Result： Nine studies involving 165 rats were included. The results showed that Huanglian as the core of Chinese herbal compound could improve body mass [MD=-64.55， 95%CI（-124.33， -4.77）， P=0.03， I2=94%]， systolic blood pressure [MD=-7.94， 95%CI（-14.99， -0.89）， P=0.03， I2=84%]， triglyceride?[MD=-0.40， 95%CI（-0.72， -0.07）， P=0.02， I2=94%]， high density lipoprotein cholesterol [MD=0.21， 95%CI（0.02， 0.40）， P=0.03， I2=65%] and fasting blood glucose [MD=-1.20， 95%CI（-1.80，-0.61）， P&lt;0.000 1， I2=70%]， and the quality of evidence was very low. The treatment group was better than the control group in reducing Lee’s index [MD=-14.97， 95%CI（-24.99， -4.95）， P=0.003， I2=31%]， which was low quality evidence. Berberine was superior to the control group in improving body mass [MD=-52.06， 95%CI（-95.56， -8.56）， P=0.02， I2=94%]， systolic blood pressure [MD=-6.41， 95%CI（-11.90， -0.92）， P=0.02， I2=54%]， triglyceride [MD=-0.37， 95%CI（-0.64， -0.10）， P=0.007， I2=82%]， and the quality of evidence was very low. Conclusion： Chinese herbal compound and berberine are effective in improving obesity and hypertension in rats with metabolic syndrome. Chinese herbal compound is better than berberine in improving dyslipidemia and hyperglycemia. Due to the limitations of the included research methodology and the quality of evidence， Huanglian preparations still need to be cautious. application.

[Key words] Metabolic syndrome Huanglian Rats Meta-analysis GRADE

First-author’s address： Guangzhou Liwan District Hospital of Chinese Medicine， Guangzhou 510405， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.041

代謝綜合征是一組以肥胖、高血糖（糖尿病或糖調節受損）、血脂異常（高TG血癥和/或低HDL-C血癥）以及高血壓等聚集發病、嚴重影響機體健康的臨床癥候群，是一組在代謝上相互關聯的危險因素的組合[1]。代謝綜合征嚴重威脅人類的健康，可以直接促進動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生，并增加了2型糖尿病的發病風險[2]。

中醫藥治療代謝綜合征在臨床上得到廣泛應用，尤其是中藥復方黃連溫膽湯、黃連解毒湯等，現代研究已證實其藥理作用包括降糖、降脂、抗炎等[3]。中藥單體小檗堿，又稱為黃連素，具有降血糖、調節脂質代謝、抗炎、免疫抑制等作用，對代謝綜合征有較好的療效[4]。盡管已有不少黃連制劑對大鼠代謝綜合征療效的相關研究，但目前尚未見相關的系統評價或Meta分析。本研究擬納入黃連制劑治療大鼠代謝綜合征的實驗研究進行Meta分析，以期為后續的臨床研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準 （1）納入標準：①動物實驗研究，采用隨機安置實驗動物的方式;②研究對象為大鼠，品種不限;③代謝綜合征大鼠模型由膳食飼料誘導所致;④實驗組的干預措施為黃連制劑（以黃連為君藥的中藥復方、單味黃連、黃連的主要有效成分），對照組為生理鹽水、無菌水、蒸餾水或空白治療;⑤結局指標包括體質量、Lee’s指數、收縮壓、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖、空腹胰島素。（2）排除標準：①重復發表的研究;②干預周期過短，小于3周;③數據缺失或報道不全，經聯系后仍無法獲得;④研究未報告相關的結局指標。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中文數據庫包括CNKI、VIP、CBM、萬方數據庫，英文數據庫包括PubMed和Embase。檢索時限從各數據庫建庫至2021年2月28日，檢索方法采用主題詞與自由詞相結合的方法。

1.3 文獻篩選與提取 將數據庫檢索到的文獻題錄導入到EndNote X8，排除重復文獻。兩位研究員根據納入標準與排除標準分別進行通過閱讀標題、摘要和全文等方式獨立篩選和提取相關的數據。如遇分歧，通過討論解決或交由第三位研究員協助裁定。采用EXCE提取表整理數據，提取研究基本信息、研究特征、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻偏倚風險評估 采用Cochrane“偏倚風險評估工具”評價納入研究的證據質量[5]，評估內容包括隨機序列的產生方式、分配隱藏、盲法實施、結果的完整性、選擇性報道研究結果、其他偏倚。針對每一項的研究結果，判斷其偏倚風險的高低。

1.5 統計學處理 Meta分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件。計數資料采用相對危險度（RR），計量資料采用均數差（MD）分析統計，各效應量均以95%可信區間（CI）表示。各研究間的異質性采用卡方檢驗P值和I2指數進行判定：若P>0.1，I2≤50%，表示各研究間異質性小，采用固定效應模型進行Meta分析;若P≤0.1，I2>50%，表示各研究間異質性大，采用隨機效應模型進行Meta分析，并通過亞組分析或敏感性分析尋找異質性來源。證據評價方法采用推薦分級的評估、制定與評價（GRADE）分級系統[6]。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢出642篇相關文獻，通過查重、閱讀標題和摘要排除文獻553篇，剩余89篇通過閱讀全文后排除80篇，最終納入9項研究[7-15]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入文獻的基本特征，見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評估 納入研究中僅有3個研究[12-13，15]報告了隨機序列產生的方式，如隨機數字表。所有研究均未描述有關分配隱藏、盲法實施和結果數據完整性的細節。偏倚風險評估的結果，見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 體質量 共納入9個研究[7-15]。5個研究比較黃連為君藥的中藥復方組與對照組治療代謝綜合征的體質量變化，隨機效應模型的Meta分析結果顯示，治療組的體質量輕于對照組[MD=-64.55，95%CI（-124.33，-4.77），P=0.03]。4個研究比較黃連素組與對照組治療代謝綜合征的體質量變化，結果顯示，治療組的體質量明顯輕于對照組[MD=-52.06，95%CI（-95.56，-8.56），P=0.02]。見圖3。

2.4.2 收縮壓 納入8個研究[7-12，14-15]。5個研究比較中藥復方組與對照組治療代謝綜合征的收縮壓變化，隨機效應模型的Meta分析結果顯示，治療組的收縮壓小于對照組[MD=-7.94，95%CI（-14.99，-0.89），P=0.03]。3個研究比較黃連素組與對照組對收縮壓的影響，結果顯示，治療組的收縮壓小于對照組[MD=-6.41，95%CI（-11.90，-0.92），P=0.02]，見圖4。

-4.95），P=0.003]，見圖5。

2.4.4 甘油三酯 納入7個研究[8-9，11-15]。4個研究比較中藥復方組與對照組治療代謝綜合征的甘油三酯變化，隨機效應模型的Meta分析結果顯示，治療組的甘油三酯水平低于對照組[MD=-0.40，95%CI（-0.72，-0.07），P=0.02]。3個研究比較黃連素組與對照組對甘油三酯的影響，結果顯示，治療組的甘油三酯水平低于對照組[MD=-0.37，95%CI（-0.64，-0.10），P=0.007]，見圖6。

2.4.5 LDL-C 納入4個研究[9，11，13-14]。2個研究比較中藥復方組與對照組治療代謝綜合征的LDL變化，隨機效應模型的Meta分析結果顯示，治療組LDL-C水平與對照組比較差異無統計學意義[MD=-0.48，95%CI（-1.18，0.21），P=0.17]。同樣的情況也發生在黃連素組與對照組的比較[MD=-0.50，95%CI（-1.34，0.34），P=0.24]，見圖7。

2.4.6 HDL-C 納入4個研究[9，13-15]。2個研究比較中藥復方組與對照組治療代謝綜合征的HDL-C變化，隨機效應模型的Meta分析結果顯示，治療組的HDL-C水平高于對照組[MD=0.21，95%CI（0.02，0.40），P=0.03]。2個研究比較黃連素組與對照組對HDL-C的影響，結果顯示，兩組差異無統計學意義[MD=0.03，95%CI（-0.09，0.16），P=0.60]，見圖8。

2.4.7 空腹血糖 納入8個研究[7-8，10-15]，5個研究比較中藥復方組與對照組治療代謝綜合征的空腹血糖變化，隨機效應模型的Meta分析結果顯示，治療組的空腹血糖水平低于對照組[MD=-1.20，95%CI（-1.80，-0.61），P<0.000 1]。3個研究比較黃連素組與對照組對空腹血糖的影響，結果顯示，兩組的差異無統計學意義[MD=-0.82，95%CI（-2.13，0.50），P=0.22]，見圖9。

2.5 GRADE證據級別評價結果 納入研究普遍存在顯著的統計學異質性、樣本量不足，以及隨機序列的產生和分配隱藏不明確等方法學質量問題。就“Lee’s指數”指標而言，其在偏倚風險、不精確性方面需降級，證據質量評級為“低”，而其他指標在偏倚風險、不一致性、不精確性方面需降級，證據質量評級為“極低”。

3 討論

目前西醫指南關于代謝綜合征防治的基本原則是先啟動生活方式進行干預，如果不能達到目標，建議針對各個組分（如糖尿病或糖調節受損、高血壓以及肥胖等）采取相應藥物治療[1]。代謝綜合征當屬中醫“肥滿”“脾癉”的范疇，其病機為濕熱內蘊，濕盛之質為本，濕郁化熱為標，治則常以清化濕熱為主，濕去熱清則諸癥皆除[16]。中醫認為，黃連具有清熱解毒燥濕的功效，善治中焦濕熱。中醫名方如黃連溫膽湯，主治中焦濕熱病證，具有清熱燥濕、理氣化痰、和胃利膽的功效。因此，以黃連為核心的中藥復方及其提取物黃連素治療常應用于治療代謝綜合征，并取得較好的臨床療效[3，17]。

本研究結果顯示，與對照組比較，黃連為君藥的中藥復方治療組對大鼠代謝綜合征的體質量、Lee’s指數、收縮壓、甘油三酯、HDL-C和空腹血糖均有明顯的改善作用，但對LDL-C的改善不明顯。而黃連素是黃連、黃柏等中草藥中分離的一種異喹啉類生物堿，在改善體質量、Lee’s指數、收縮壓和甘油三酯方面，顯示出較好的療效，但在改善LDL-C、HDL-C和空腹血糖方面，與對照組比較差異無統計學意義。研究結果證實了中藥復方如黃連溫膽湯、黃連解毒湯治療在抑制肥胖、控制血壓方面具有較大的優勢，在控制血糖和增加HDL-C水平方面，中藥復方的療效優于黃連素。研究并未證實黃連素在改善空腹血糖、調節HDL-C和LDL-C等代謝性指標方面的潛力，考慮與納入的黃連素治療代謝綜合征的研究數量較少、不同研究的黃連素使用劑量不一致、納入研究的方法學質量不高有關，未來需納入更多類似的研究進一步深入分析。

本研究的局限性如下：（1）納入研究存在較大偏倚風險。僅3個研究提及采用隨機數字表產生隨機序列，其他研究只提及隨機而未描述具體的方法，所有研究均未提及分配方案的隱匿和是否實施盲法，選擇性偏倚和實施偏倚的風險不確定。（2）納入研究的樣本量均較少（每組6～11只），可能導致檢驗效能降低。（3）Meta分析提示，研究間普遍存在顯著的異質性，盡管已對干預措施根據中藥復方和單體進行亞組分析，但組內的異質性仍然較大。異質性的來源考慮與中藥復方包含了不同中藥方劑、干預措施的劑量和周期不一致，以及方法學的異質性有關。（4）本研究的實驗對象為大鼠，并非人類受試者，因此研究結果只能為臨床提供間接的證據。

動物實驗的系統評價證據體的分級評價，有助于提高動物實驗結果向臨床試驗和臨床實踐轉化的可行性[18]。本研究引入GRADE系統對Meta分析的結果進行證據評價和質量分級，結果提示中藥復方改善代謝性綜合征Lee’s指數的療效優于對照組，證據質量級別為“低”，其他Meta分析的結果均為“極低”級別的證據質量。在此次評價過程中，對于GRADE不精確性的計算、不一致性的定義以及間接性的規范方面，在實際操作過程中仍存在不夠清晰和需要探討、改進的地方。GRADE在動物實驗系統評價中應用的原理、方法和實踐仍面臨不小的挑戰，建議針對臨床前干預性動物研究構建相應的GRADE分級框架。

綜上所述，當前證據表明以黃連為君藥的中藥復方和黃連素有效改善代謝綜合征的肥胖和高血壓，中藥復方對血脂紊亂和高血糖的改善優于黃連素，為進一步開展相關的臨床研究提供了間接證據。但是，受限于納入研究方法學和證據的質量，黃連制劑仍需謹慎應用，尚需更多高質量的實驗研究予以驗證。

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（收稿日期：2021-04-02） （本文編輯：程旭然）