耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌耐藥機制和危險因素研究進展

黎燕

摘要：碳青霉烯類抗生素是治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的首選藥物，但隨著此類藥物的大量使用，臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌，直接導(dǎo)致患者住院時間的延長，預(yù)后差，發(fā)病率和死亡率的日益升高。分析CRE細菌的耐藥特點對于選擇有效的抗菌藥物有重要意義，本文針對耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌之耐藥機制與感染危險因素的研究進展進行總結(jié)。

關(guān)鍵詞：耐碳青霉烯類腸桿菌;耐藥機制;危險因素

【中圖分類號】R378.2+1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）04--01

碳青霉烯類抗生素是治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的首選藥物，但因臨床治療時過于依賴碳青霉烯類抗生素的使用，目前陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacterales，CRE），為臨床治療造成了極大困擾，直接導(dǎo)致患者治療效果降低，住院時間延長，預(yù)后差，且發(fā)病率和死亡率的日益升高。近年來臨床分離CRE數(shù)量越來越多，世界衛(wèi)生組織將其列為首批耐藥的“關(guān)鍵優(yōu)先病原體”之一[1]。臨床認為感染CRE是導(dǎo)致患者死亡的獨立危險因素之一，因此分析CRE細菌的耐藥特點對于選擇有效的抗菌藥物有重要意義，本文針對耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌之耐藥機制與感染危險因素的研究進展進行總結(jié)。

一、耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌耐藥機制分析

CRE的耐藥機制復(fù)雜，目前認為腸桿菌科細菌對碳青霉烯類發(fā)生耐藥的重要機制主要是碳青霉烯的產(chǎn)生。

據(jù)研究資料顯示，CRE菌株常見的耐藥機制[2]可劃分為以下4類：（1）CRE菌株產(chǎn)生碳青霉烯酶;（2）菌株外膜蛋白表達缺失，伴隨超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和頭孢菌素酶（AmpC）的產(chǎn)生;（3）抗菌藥物的作用靶位發(fā)生移位;（4）菌株外排泵表達水平過高。所有CRE菌株中近50%是可產(chǎn)生碳青霉烯酶的耐藥菌，而外膜蛋白表達缺失伴隨ESBLs和AmpC的產(chǎn)生為次之，但關(guān)于抗菌藥物靶位移位及外排泵表達水平過高的研究報道則較少[3]。

資料顯示，對碳青霉烯編碼的基因以及其他耐藥基因通過附于可移動的質(zhì)粒上進行多重耐藥基因的轉(zhuǎn)移，例如blaNDM-1耐藥基因轉(zhuǎn)入質(zhì)粒后能夠借由與系統(tǒng)IncN和IncA/C結(jié)合，再通過共存質(zhì)粒的移動能力，促使其在不同菌株中實現(xiàn)傳播，因此腸桿菌科細菌耐藥性產(chǎn)生的原因之一即耐藥基因的存在[4]。此外，體外藥敏試驗結(jié)果提示，CRE對臨床常用抗菌藥物具有高度耐藥性，不同菌屬的CRE對常用抗菌藥物的耐藥率存在差異[5]。

二、耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌感染的傳播途徑與危險因素

對CRE感染的傳播途徑與危險因素進行研究分析，可指導(dǎo)臨床治療時開展針對性的預(yù)防措施和治療，降低腸桿菌科細菌的感染率，提高抗菌治療效果。

（一）耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌感染的傳播途徑

CRE是院內(nèi)感染的主要病原菌，感染后的死亡率為可高達50%[6]。醫(yī)療環(huán)境中CRE的傳播途徑主要有兩大類：（1）患者之間、醫(yī)患之間相互傳播;（2）CRE菌株在患者體內(nèi)發(fā)生突變，致使遺傳性也發(fā)生了變化[7]。

劉紅栓[8]等人的研究分析顯示，CRE的耐藥性和毒力因子在病區(qū)內(nèi)主要通過質(zhì)粒傳播，除遵循醫(yī)院獲得性病原體的傳播模式外，還可通過糞-口傳播、水傳播和食源性傳播，而腸桿菌科細菌的傳播方式在院內(nèi)感染傳播是主要獲得性傳播方式，其中ICU病區(qū)中CRE的感染主要在于病原體通過患者的定植或者偶發(fā)感染，并在不同醫(yī)療機構(gòu)之間通過患者流動導(dǎo)致傳播[9]。

（二）耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌感染的危險因素

臨床研究發(fā)現(xiàn)，老齡患者、有慢性疾病史、既往接受過抗生素治療、機械通氣或其他有創(chuàng)支持治療、曾接受過移植或進行免疫抑制相關(guān)治療等均為感染的高危因素[10]。

老年患者的CRE感染率高于非老年患者，隨著年齡的增大，CRE檢出菌株數(shù)量也隨之增加[11]，因此，高齡患者是感染耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌的高危群體。

不同科室的CRE檢出率有所不同，腸桿菌科細菌在重癥監(jiān)護室、急診內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、老年病科及神經(jīng)外科檢出率較高，CRE檢出率較高的科室是老年病科、重癥監(jiān)護室及呼吸內(nèi)科[12]。可能是內(nèi)科患者住院時間長，且多長期伴有基礎(chǔ)性疾病及抗菌藥物的普遍使用，導(dǎo)致了CRE感染的風(fēng)險較高，患者大多病情危重，機體免疫力較差，大多會接受抗生素治療，與醫(yī)護人員接觸更加密切，因而更容易發(fā)生感染[13]。

CRE定植是導(dǎo)致CRE感染的危險因素，增加了危重患者的死亡風(fēng)險和社會經(jīng)濟負擔(dān)，目前主要的應(yīng)對策略包括主動篩查、加強院感防控措施和去定植[14]。

不同種屬耐碳青霉烯類腸桿菌目細菌中不同標本類型的占比也不同，不同部位來源的CRE檢出率不同，檢出的CRE耐藥性不同，臨床需結(jié)合CRE來源部位制定抗感染方案[15]。腦脊液中的CRE占比最高，連續(xù)3年均超過30%，且呈逐年增長趨勢，而尿液中CRE占比最低，低于10%[16]。研究資料顯示，呼吸道為感染的主要來源，占61.84%，其次為尿液（21.05%），同時也有標本來源于創(chuàng)面、引流液等[17]。

耐碳青霉烯類藥物的普遍應(yīng)用也是一個主要原因，碳青霉烯類藥物使用強度與碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（CRKP）檢出率呈正相關(guān)。

侯正利等[18]人進行分離研究發(fā)現(xiàn)，由于呼吸道、尿道口、傷口等與外界相通，且伴隨呼吸機使用、氣管插管、導(dǎo)尿管等侵入性操作，患者更易接觸到腸桿菌科細菌，增加了感染概率。結(jié)合CRE感染特點、來源來看，有創(chuàng)性操作是引起患者CRE感染的主要原因，而病房之間的隔離措施不到位是CRE發(fā)生傳播的可能原因[19]。

總結(jié)

綜上，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌的耐藥機制以碳青霉烯酶耐藥菌的產(chǎn)生為主，其次為外膜蛋白表達缺失伴隨ESBLs和AmpC的產(chǎn)生，以及抗菌藥物靶位移位及外排泵表達水平過高。因此，醫(yī)院應(yīng)加強對老年患者、ICU、老年病科、內(nèi)科、神經(jīng)外科以及與呼吸道疾病相關(guān)科室的密切關(guān)注，盡量避免長期大量使用碳青霉烯類藥物，加強對相關(guān)科室感染防控工作的投入和力度，強化醫(yī)護人員無菌操作和手衛(wèi)生意識及醫(yī)療用品專用等積極措施，降低CRE的感染率。

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