基于內皮間質轉化治療心肌纖維化的研究進展

曾滇梅 彭曠

[摘要]心肌纖維化是指各種病理因素作用使心臟成纖維細胞活化及大量積聚、細胞外基質產生及降解失衡，導致心肌間質膠原數量和質量改變，引起心臟結構和功能改變，誘發心律失常、心力衰竭。因此，抑制心肌纖維化對于改善心臟組織結構、保護心臟功能意義重大。近年大量研究表明，在各種生理及病理狀態下，內皮細胞通過內皮間質轉化為成纖維細胞，在心肌纖維化的病理及生理過程中起著重要作用。本研究結合近年來國內外最新發表的相關文獻，闡述了關于基于內皮間質轉化治療心肌纖維化的最新進展，以期為臨床治療本病提供新的思路和方向。

[關鍵詞]內皮間質轉化;心肌纖維化;心血管疾病;治療

[中圖分類號]R542.23

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）11-0061-05

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）指心肌膠原纖維過度收縮積聚、心臟組織中膠原數量明顯升高或膠原成分改變，心肌持續性和/或反復加重的缺血缺氧以致心室壁僵硬、心臟舒張和/或收縮功能減低、心臟傳導系統障礙等。臨床上表現為心律失常、心力衰竭及心源性猝死。因此，抑制MF的持續發展，對各種慢性心血管疾病的進展惡化具有抑制作用。然而導致MF的機制很多，內皮間質轉化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）發揮著重要的作用。當心肌微血管內皮損害時，內皮細胞向間質細胞轉化，轉變為心臟成纖維細胞，在心肌纖維化中發揮重要的作用。因此，可以通過抑制EndMT來抑制MF，進而延緩慢性心血管疾病的進程，改善慢性心血管疾病患者的生活質量。

1內皮間質轉化（EndMT）概述

Markwald等[1]在研究胚胎期的心臟上皮內膜細胞發育分化過程中首次提出心臟EndMT。最近研究表明EndMT是指在生理或病理刺激狀態下，內皮細胞向間充質細胞轉化的一個過程，其結構表型和生理功能均發生明顯的改變;具體表現為：血管內皮細胞逐漸失去鵝卵石樣特征而逐漸轉變為梭形，并伸出偽足;內皮細胞特異性蛋白下調，如血管內皮黏附分子1/CD31（PECAM-1/CD31）和血管鈣黏蛋白（VE-Cadherin）;間充質細胞特異性標志物上調，如α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）及成纖維細胞特異性蛋白1（FSP1）;細胞間連接減少，細胞從血管內皮層脫離，逐漸失去原有的調節功能，遷移和增殖能力增強，分泌大量膠原蛋白[2]。因此EndMT可促進組織纖維化，在心肌組織中能夠調節膠原蛋白的代謝，影響心肌纖維化的進展。

2基于內皮間質轉化治療相關心血管疾病的進展

心血管內科疾病是目前全球范圍內導致患者死亡的主要疾病之一，心血管疾病發病率高、難以及時治愈且病程較長。MF是心血管疾病基本的病理改變，常引起心臟結構和功能改變。其中心肌梗死、高血壓、心肌病、心力衰竭與MF關系密切，以下從上述四個方面探討國內外相關研究進展。

2.1抑制內皮間質轉化治療心肌梗死

心肌梗死（myocardial infarction，MI）后，心肌膠原合成及降解失衡，細胞外基質（extracellular matrix，ECM）過度聚集于梗死區及邊緣區，以致出現節段性心肌瓣膜增厚、僵硬，形成心臟纖維化，引起心臟重構。ZhangH等發現色素抑制上皮組織衍生家族因子（PEDF）可能通過阻斷β-catenin激活和異位來抑制MI大鼠EndMT，從而減輕MF[3]。Zhang等[4]發現ACKR4缺失能抑制成纖維細胞IL-6旁分泌作用誘導的EndMT從而減輕MI后MF。Chen等[5]證明孤兒核受體Nur77基因敲除導致EndMT增強，并發現人冠狀動脈內皮細胞中Nur77的過度表達顯著抑制白細胞介素1β和TGF-β2誘導的EndMT，保留血管生成的潛能。Alonso-Herranz等[6]發現巨噬細胞-MT1-MMP/β1失活可減輕MI后EndMT。通過結扎冠狀動脈左前降支建立急性MI模型，發現Ghrelin（胃腸道產生的一種肽類激素）通過GHSR-1a/AMPK/Smad7依賴的方式顯著改善血管周圍纖維化[7];皮下注射CTRP6可通過抑制EndMT，減少MF的發展，降低小鼠死亡率[8]。

研究發現中成藥通心絡[9]、復方丹參滴丸[10]均可抑制心臟微血管EndMT，減少梗死周邊心室組織α-SMA的表達并增加CD31的表達。針對EndMT治療MI后MF，目前研究較多，但研究仍較局限，治療效果未得到肯定，仍需進一步研究。

2.2抑制內皮間質轉化治療高血壓

長期高血壓可致心肌細胞肥大、心肌纖維排列紊亂，間質纖維化，導致左心室肥厚或擴張。Wu等[11]用氯沙坦治療自發性高血壓大鼠，檢測心肌組織中TGF-β1及Smad2/3、CD31及FSP1表達，發現氯沙坦通過抑制TGF-β1/Smad信號通路抑制EndMT，降低大鼠收縮壓，減輕MF，改善大鼠心功能。Xu等[12]發現內皮特異性轉錄因子ETS-1缺失可通過抑制EndMT而減輕血管緊張素II誘導的MF，表明抑制ETS-1可能是治療慢性高血壓所致心功能不全的一種潛在的治療策略。針對EndMT治療高血壓，目前研究并不多，需進一步研究。

2.3抑制內皮間質轉化治療心肌病

心肌病多表現為心室肥厚或擴張。臨床常見有擴張型心肌病、肥厚型心肌病、病毒性心肌炎及糖尿病心肌病等。Zhang等證明人臍帶血間充質干細胞（HuMSCs）可抑制擴張型心肌病大鼠心臟EndMT，減輕MF[13]。Fang等發現骨誘導因子/骨甘蛋白聚糖（Osteoglycin）沉默通過Wnt信號通路抑制心肌炎小鼠心臟成纖維細胞增殖和EndMT，抑制MF[14]。研究表明非編碼小分子RNA（miRNA）可作為MF治療的新靶點;如miR-222[15]、miR-200b[16]、miR-21抑制劑[17]、miR-451拮抗劑[18]等都可以通過抑制EndMT減輕糖尿病心肌病導致的MF，緩解心功能障礙。另外，研究表明抑制EndMT可延緩糖尿病心肌病的進展，見表1。

目前基于EndMT治療心肌病的研究較多，有針對具體藥物及信號通路的研究，但均未在臨床病理條件下加以證實，目前尚未取得突破性進展，需要進一步研究。

2.4抑制內皮間質轉化治療心力衰竭

心力衰竭（heartfailure，HF）時發生左心室重塑，心肌細胞、細胞外基質、膠原纖維網等均發生改變，MF加重。通過建立主動脈縮窄壓力超負荷HF模型，發現RAGE基因敲除通過抑制自噬介導的EndMT減輕MF[25];抑制含溴區結構域蛋白4可減輕EndMT和心臟纖維化[26];葛根素可能通過上調EEAR-γ和抑制TGF-β1/Smad2介導的EndMT[27];桃葉珊瑚苷[28]、姜酮[29]通過抑制EndMT發揮抗MF作用。用主動脈結扎術建立慢性HF模型，發現吡格列酮[30]、柴胡皂苷A[31]、血管內皮生長因子[32]、肉桂醛[33]可通過阻斷TGF-β介導的EndMT，抑制膠原分泌;參松養心粉劑[34]、葫蘆素B[35]通過抑制炎癥和EndMT，減輕心臟纖維化。通過皮下注射異丙腎上腺素構建MF模型，發現螺內酯通過上調腺苷A2A受體并抑制EndMT[36]。研究發現Inc000908基因敲除[37]、呼吸道合胞病毒激活的SIRT1[38]、過表達c-SKI[39]、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3基因敲除[40]能夠通過抑制EndMT減輕心臟纖維化。TsaiTH等發現骨化三醇可減輕阿霉素誘導的MF，抑制EndMT[41]。山奈酚[42]、五味子苷B[43]可通過抑制EndMT，預防和逆轉血管緊張素II引起的心臟重塑。Wilhelmi等建立兩種獨立的小鼠壓力超負荷模型（升主動脈縮窄、滲透微量泵輸注血管緊張素II），發現絲氨酸減少血管周圍纖維化的作用比間質纖維化更為顯著，并發現絲氨酸通過內皮細胞的Notch信號抑制TGF-β1誘導的EndMT[44]。HF是各種心血管疾病的終末期表現，MF作為其特征性病理變化，抑制MF可延緩心功能障礙，改善預后。抑制EndMT對延緩HFMF具有很大的研究意義。

3小結與展望

綜上所述，EndMT可能在多種慢性心血管疾病中均發揮重要的治療作用。大量研究從疾病的角度進行研究，發現通過抑制EndMT可抑制MF，從而延緩心功能惡化。EndMT在心血管疾病治療的研究中取得了一定的進展，但不管是對于EndMT研究，還是對MF的治療的研究，目前還未得到突破性的進展，需要更進一步的研究和發展。EndMT可能成為抗MF治療的新靶點，對于研發新的、有效的抗MF治療方法具有重要意義。

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（收稿日期：2021-12-25）