他莫昔芬治療包裹性腹膜硬化癥的研究進展

康達賢?孫麗萍?張欣洲

【摘要】 包裹性腹膜硬化癥（EPS）是長期腹膜透析患者的一種少見且嚴重的并發癥，主要見于長期腹膜透析和有反復、嚴重腹膜透析相關性腹膜炎（PDAP）病史者。EPS早期診斷困難，預后差、病死率高，其發病機制仍未完全清楚，目前缺乏理想的預防和治療方案。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節劑，目前可應用于治療乳腺癌、卵巢癌及某些以纖維化病變為特征的疾病。有研究表明他莫昔芬也可用于治療EPS。該文對EPS及他莫昔芬治療EPS的相關研究進展進行了系統綜述。

【關鍵詞】 他莫昔芬；包裹性腹膜硬化癥；選擇性雌激素受體調節劑；腹膜透析；治療

Research progress in tamoxifen in treatment of encapsulating peritoneal sclerosis Kang Daxian， Sun Liping， Zhang Xinzhou. The Second Clinical Medical College，Jinan University，Shenzhen 518020， China

Corresponding author， Zhang Xinzhou， E-mail： xinzhouzhang1946@163.com

【Abstract】 Encapsulating peritoneal sclerosis （EPS） is a rare and serious complication in patients with long-term peritoneal dialysis and a history of recurrent and severe peritoneal dialysis-associated peritonitis （PDAP）. Early diagnosis of EPS is difficult， clinical prognosis is poor， and the fatality rate is high. The pathogenesis of EPS is still not fully understood， and ideal prevention and treatment regimens are still lacking. Tamoxifen， a selective estrogen receptor modulator， is currently used in the treatment of breast cancer， ovarian cancer and some diseases characterized by fibrotic lesions. Studies have shown that tamoxifen can also be used to treat EPS. In this article， research progress in EPS and tamoxifen in the treatment of EPS was systematically reviewed.

【Key words】 Tamoxifen； Encapsulating peritoneal sclerosis； Selective estrogen receptor modulators； Peritoneal dialysis；?Therapy

腹膜透析是終末期腎病（ESRD）患者腎臟替代治療的主要方法之一，因其具有延緩殘腎功能丟失、血流動力學較穩定、操作簡便、提高生活質量等優點，日益為ESRD患者所接受及選擇。目前在全球范圍內至少有 10萬名ESRD患者選擇腹膜透析，占透析總人數的10%～15%［1］。腹膜透析相關性腹膜炎（PDAP）是腹膜透析常見的并發癥，是患者腹膜透析失敗或死亡的重要原因［2］。國外腹膜透析中心報道腹膜炎發生率為0.06～1.66次/患者年［3-4］。我國大型腹膜透析中心報道PDAP為0.14～0.17次/患者年［5-7］。隨著腹膜透析導管相關技術的提高，腹膜炎發生率已大幅下降，但仍然是制約腹膜透析發展的主要原因［8］。根據國際腹膜透析學會的定義，包裹性腹膜硬化癥（EPS）是一種由彌漫性增厚腹膜粘連引起的連續、間歇性或反復出現腸梗阻癥狀的綜合征［9］。EPS早期診斷困難且病死率高，近71%EPS病例于停止腹膜透析后診斷，故有部分EPS病例在數據中未能達到完全統計［10］。他莫昔芬作為一種選擇性雌激素受體調節劑，在我國主要用于治療乳腺癌術后或復發的患者，研究表明他莫昔芬也可用于治療EPS，改善EPS患者的預后。本文將從EPS的相關研究及他莫昔芬治療EPS的相關研究進展展開論述。

一、包裹性腹膜硬化癥

1. 流行病學

據多個腹膜透析中心統計，EPS的發病率較低，約為0.4%～8.9%，但其全因死亡率高，為 25.8%～56.5%［11-12］。Lambie等［13］報道，澳大利亞、新西蘭和蘇格蘭17 396例腹膜透析患者中EPS的患病率為0.57%。我國臺灣地區3個腹膜透析中心收集的1982—2015年3 202 例腹膜透析患者中，EPS患病率為1.8%，全因死亡率為35%，且發病率及病死率均隨腹膜透析時間延長而升高［14］。我國廣州地區一項關于腹膜透析患者10年生存率的前瞻性觀察隊列研究表明，在隨訪的553例腹膜透析患者中，有1.3%的患者發生EPS［15］。該中心另一項單中心回顧性病例對照研究顯示，所納入的1997—2018年2 930例持續性腹膜透析患者中，有16例（0.55%）EPS患者，最終死亡的EPS患者6例（37.5%）［16］。由此可見EPS發病率較低，我國對EPS的相關研究有限，仍需要更多相關的臨床研究進行統計分析總結。早期及正確認識并診斷、治療EPS對于腹膜透析患者的預后改善至關重要。

2. 發病機制及危險因素

EPS發病機制目前仍未完全清楚，其中較為公認的可能機制是“雙重打擊”學說［11-12， 17］。在腹膜透析所致的腹膜損傷中，腹膜透析導管和腹膜透析溶液作為外源性因素，長期使用可誘導腹膜間皮細胞出現慢性應激，致腹膜間皮細胞發生轉化，隨后與沉積的纖維蛋白共同使間質纖維化，同時間質形成新生血管，在兩者影響下腹膜出現以膠原沉積、血管生成、間皮下纖維化及鈣化和炎癥細胞浸潤為特征的上皮-間質轉變，此為第一重打擊。在其他各種非腹膜透析因素如尿毒癥毒素、藥物、各種生物刺激因素等（尤其是細菌性腹膜炎）刺激下，間質新生血管管壁逐漸增厚，隨后出現血管腔狹窄及閉塞，逐漸加重血管內皮損傷，導致腹膜高滲狀態。在此基礎上，部分葡萄糖、肌酐、尿素等物質從腹腔迅速轉移至腹膜血管，從而使血管、腹腔及腹膜透析液三者之間滲透梯度失衡，進一步增加了腹膜的通透性，促使大量纖維蛋白的沉積，隨后聚集出現纖維蛋白膜，在腹腔內不平衡的凝血/纖溶系統下覆蓋腸道，隨著時間的推移逐漸形成完整的包膜包裹腸道，引起腸道的運動及吸收功能障礙，此為第二重打擊。

關于EPS的危險因素，目前有多項研究證實腹膜透析病程是EPS的獨立危險因素［16， 18-21］。長期腹膜透析可影響腹膜功能，增加腹膜炎發作次數，同時增加了腹膜高轉運狀態、超濾失敗持續時間延長等風險，進一步影響EPS的發生、發展。有研究顯示，腹膜透析病程與EPS相關［20］。另有研究者使用多變量模型分析，發現較高的腹膜轉運狀態與EPS獨立相關。因此在長期腹膜透析患者中，評估腹膜功能、及時停止腹膜透析可能是預防EPS的有效措施。另有研究表明，腹膜透析開始年齡、腎移植病史、腹膜炎病史、腹膜透析液類型等因素均為EPS的危險因素［18-21］。這些研究為臨床上預防腹膜透析EPS的發生、改善EPS患者的預后提供了參考。

3. 臨床表現及診斷

EPS主要表現為腹痛、腹脹、嘔吐等腸梗阻綜合征的相關癥狀，同時大多數患者會有明顯營養不良的表現［9］。然而，部分導致腸道動力紊亂的疾病也有可能出現與EPS相似的臨床癥狀，因此僅通過臨床癥狀判斷EPS較困難，目前診斷EPS的金標準仍為病理診斷。但基于取材困難等現實因素，現在大多數EPS患者主要根據臨床表現以及輔助檢查結果明確診斷。

影像學檢查有助于區分EPS與其他原因的腸梗阻［22］。腹部X線平片及超聲檢查可顯示腹膜增厚和小腸異常，但尚無明確的資料證明其特異度及靈敏度［23］。目前CT或增強CT是識別腹膜及小腸異常和包裹性腹腔鈣化的最佳檢查方式，常用于診斷EPS。EPS在CT中可表現為腹膜增厚、鈣化，甚至可顯示腸近端包裹呈繭狀。Vlijm等［24］的病例對照研究顯示，EPS患者在有相應病史及癥狀時，結合CT表現診斷EPS的靈敏度達100%，當6個參數（腹膜增強、腹膜增厚、腹膜鈣化、腸栓系、腸擴張和液體腔室/分離）中存在3個（如果沒有靜脈注射造影劑，5個參數中存在2個）時，診斷EPS的靈敏度為100%，特異度為94%。

在腹膜透析液中尋找可靠的生物標志物或許可提示EPS的發生或發展。有學者提出，如果懷疑EPS，可檢測腹膜透析液或腹水中CRP等炎癥因子的水平協助診斷，但在臨床應用中發現，這些指標無法于早期提示EPS［11］。有研究表明，基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）可能可以作為EPS的診斷及治療的新靶點［25］。該研究中，MMP-2水平和腹膜透析持續時間與EPS風險獨立相關，基于MMP-2水平和腹膜透析持續時間的列線圖可高度預測EPS。目前仍缺少更多的臨床數據來支持這些標志物的特異度和靈敏度，隨著生物工程等技術的發展，也許未來可以找到更有意義的生物標志物來指導EPS的診斷及治療。

二、他莫昔芬在EPS中的作用

他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節劑（SERM），其結構與雌激素相似，存在Z型和E型兩個異構體，其中Z型異構體發揮抗雌激素作用［26］。Z型異構體進入細胞內后，可與雌激素受體競爭結合，形成受體復合物，從而阻止雌激素作用的發揮。在乳腺癌中，他莫昔芬可阻斷乳腺癌細胞中雌二醇誘導的血管內皮生長因子（VEGF）產生。有研究表明，他莫昔芬對卵巢癌及某些以纖維化病變為特征的疾病（如纖維性縱隔炎、腹膜后纖維化等）具有一定的療效，同時有研究表明他莫昔芬可治療EPS，以下將從他莫昔芬治療EPS的機制、相關進展展開論述。

1.他莫昔芬治療EPS的機制

目前已有動物模型研究表明，他莫昔芬可通過抑制腹膜增厚、抑制新生血管形成、降低透出液VEGF水平等方面保護腹膜功能。Loureiro等［27］發現，在小鼠模型中，他莫昔芬可阻斷間皮-間充質轉化，通過恢復腹膜間皮細胞的間充質表型，以及保留腹膜間皮細胞的纖溶特性，從而改善透析液暴露導致的腹膜改變。Huang等［28］發現，他莫昔芬減少小鼠間皮下區內臟腹膜的厚度，而在人腹膜間皮細胞（HPMC）的體外模型中，他莫昔芬在抑制HPMC產生的Ⅰ型膠原蛋白的同時，刺激轉化生長因子-β（TGF-β），從而減輕炎癥細胞黏附，保護內皮和血管平滑肌細胞。Yan等［29］在小鼠模型中發現，他莫昔芬可通過抑制腹膜上皮細胞-間充質轉化進程，減弱高糖透析液誘導的腹膜纖維化，同時也使小鼠腹膜內間皮下新生血管的數量明顯減少，VEGF水平下降。Silva等［30］發現，他莫昔芬抑制大鼠腹膜纖維化，誘導Smad7的上調，而Smad7是TGF-β/Smad信號通路的細胞內抑制劑，有助于纖維化前基因的負調控；經TGF-β激活的原發性腹膜成纖維細胞體外實驗也證實，他莫昔芬可部分阻斷炎癥介質。上述研究從細胞、動物等各層面發掘了他莫昔芬治療EPS的作用機制，從理論上驗證了他莫昔芬治療EPS的可行性。

2.他莫昔芬治療EPS的研究進展

已有許多個案報道及小型透析中心提供的數據表明，他莫昔芬用于治療EPS有效。來自智利的單一腹膜透析中心對12例EPS患者展開為期2年的隨訪，發現對炎癥期EPS患者使用他莫昔芬合并糖皮質激素聯合治療效果明顯，但該研究并沒有與未使用他莫昔芬治療或單獨使用他莫昔芬治療的患者進行對比［31］。荷蘭一項多中心回顧性研究對63例嚴重EPS患者的數據進行分析發現，接受他莫昔芬治療者的病死率明顯低于未接受他莫昔芬治療者［32］。但也有部分研究表明，他莫昔芬并沒有明顯改善EPS患者生存率，這可能與EPS患者疾病階段不同、藥物作用所掩蓋有關。此外部分個案報道（表1），小劑量他莫昔芬聯合糖皮質激素或免疫抑制劑治療能明顯緩解EPS患者癥狀，且均未出現不良反應。

3. 他莫昔芬與其他EPS治療方案的對比

由于EPS的發病率較低，目前相關治療方案僅見于病例報道及單中心數據，很少有隨機對照研究進行治療方案的對比。當前最常被各中心選擇治療EPS的藥物是糖皮質激素。糖皮質激素已被證明在EPS出現的早期階段可通過減少炎癥、纖維蛋白沉積和腸壁水腫取得部分治療效果，但當纖維蛋白滲出過多時，糖皮質激素則無法阻止腹膜硬化的發展［7， 17］。一項來自西班牙的單中心研究表明，對比接受藥物治療（包括糖皮質激素治療）和未接受藥物治療的EPS患者，組間生存率比較差異并無統計學意義，但亞組分析顯示，與類固醇+免疫抑制劑組相比，接受他莫昔芬+類固醇+免疫抑制劑組的中位生存率有所提高［37］。另外有部分病例報道表明，使用免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環孢素等）可能使部分EPS患者獲益，但存在明顯的個體差異，同時部分病例報道表明腹膜透析患者在結束腹膜透析、接受腎移植及后續抗排斥治療后仍可出現EPS，這也使免疫抑制劑治療EPS的有效性存在疑問［10， 17］。

如EPS患者出現完全性腸梗阻、腸梗阻等嚴重并發癥，可以選擇外科手術治療，但接受手術的患者大多死于手術并發癥［9］。同時，部分患者因基礎營養情況較差，容易出現術后反復感染，從而出現EPS復發［10］。因此手術治療需評估患者的全身狀態，謹慎選擇手術時機。這對于部分患者而言，選擇藥物治療的安全性相對較高，而他莫昔芬通過阻斷腹膜上皮-間充質轉化進程，在EPS早期阻止病情的進一步發展，在EPS發展后期減少炎癥介質、保護腹膜功能，達到抗纖維化的效果，從而改善患者的預后，同時其較少的不良反應（相對于手術），均體現其優勢所在。

三、小結及展望

EPS是長期腹膜透析患者一種嚴重的潛在并發癥，其發生的風險已被證明在不同的中心、國家之間存在差異，但病死率仍然較高。大多數研究認為，腹膜透析持續時間的增加是EPS發生的關鍵風險因素，因此定期評估腹膜功能，及時發現高腹膜轉運狀態或許是預防EPS的一種有效手段。通過臨床癥狀及輔助檢查可能早期診斷EPS。他莫昔芬作為選擇性雌激素受體調節劑，已被證實可以用于治療以纖維化病變為特征的疾病。動物模型、體外模型及臨床案例均表明他莫昔芬可以用于治療EPS。但EPS的患者數量較少，且部分患者癥狀不典型，早期診斷困難，能早期識別并且成功進行他莫昔芬治療的患者更少，目前仍然缺乏多中心研究以及病例對照研究來證實他莫昔芬的有效性。未來需要進一步提高對EPS這一疾病的認識水平，早期診斷并干預，及時啟動他莫昔芬治療，可能是降低EPS病死率的關鍵所在。

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（收稿日期：2023-08-04）

（本文編輯：林燕薇）