腎移植受者腹瀉危險因素的Meta分析

Risk factors for diarrhea after renal transplantation：a Meta-analysis

DUAN Lianmei，LI Qianxing，BIAN Yufeng，WANG Ying

School of" Nursing，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300000 China

Corresponding AuthorWANG Ying，E-mail：Wangy2009@sina.com

AbstractObjective：To systematically review the risk factors of diarrhea in renal transplant recipients，and to provide a theoretical basis for early screening and preventive intervention of diarrhea after renal transplantation.Methods：Relevant articles on the risk factors of diarrhea in renal transplant recipients were searched from CNKI，WanFang Database，VIP，SinoMed，PubMed，Web of Science，EMbase，and the Cochrane Library databases，and the time frame of the search was from the establishment of the database to April 2023.Screening，quality assessment，and data extraction were performed by two researchers according to literature inclusion and exclusion criteria，and Meta-analysis was performed using RevMan 5.4 and STATA 17.0 software.Results：A total of 19 articles including 10 case-control studies，5 cohort studies and 4 cross-sectional studies involving 46 085 renal transplant recipients and 8 221 patients with diarrhea were included.Meta-analysis showed that age，gender，type of primary renal disease，co-morbid diabetes mellitus，pre-transplantation length of dialysis，history of acute immune rejection，history of delayed graft function，type of transplant donor kidney，tacrolimus and its drug concentration，types of calcineurin inhibitors and anti-thymocyte globulin were independent risk factors for diarrhea in renal transplant recipients，whereas previous transplantation，mycophenolate mofetil，corticosteroids and proton pump inhibitor were not associated with diarrhea in renal transplant recipients.Conclusion：The risk factors for diarrhea in renal transplant recipients are extensive，and healthcare professionals should screen early and implement early interventions to reduce the incidence of diarrhea and prolong renal transplant organ survival.

Keywordsrenal transplantation;diarrhea;risk factors;Meta-analysis；evidence-based nursing

摘要目的：系統回顧腎移植受者腹瀉的危險因素，為腎移植術后腹瀉的早期篩查及干預提供理論依據。方法：檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library數據庫中關于腎移植受者腹瀉危險因素的相關文獻，檢索時限從建庫至2023年4月；由2名研究者按照文獻的納入及排除標準進行篩選、質量評價及資料提取，采用RevMan 5.4和Stata 17.0軟件進行Meta分析。結果：共納入19篇文獻，包括10項病例對照研究、5項隊列研究和4項橫斷面研究，共涉及46 085例腎移植受者，8 221例腹瀉病人。Meta分析結果顯示，年齡、性別、原始腎病類型、合并糖尿病、移植前透析時長、急性免疫排斥史、移植腎功能延遲恢復史、供腎類型、他克莫司藥物濃度、鈣調磷酸酶抑制劑類型和抗胸腺細胞球蛋白是腎移植受者腹瀉獨立危險因素（Plt;0.05），而既往移植、霉酚酸酯、類固醇和質子泵抑制劑均與腎移植受者的腹瀉無關（Pgt;0.05）。結論：腎移植受者腹瀉的危險因素較廣泛，醫護人員應早期篩查并實施干預，以降低腹瀉發生率，提高病人生活質量。

關鍵詞腎移植;腹瀉;危險因素;Meta分析；循證護理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.16.005

目前，腎移植是終末期腎臟病的首選治療方式。據統計，2010年全球已有260萬人接受了腎移植，且5年存活率高達90%［1］。為了延長移植器官存活時間，腎移植術后病人還需服用大量免疫抑制劑和抗菌藥物預防急性排斥反應［2］。然而，這些免疫抑制劑會破壞腸道屏障，導致腸道菌群失衡，增加病人感染風險，進而產生各種胃腸道不適反應，其中以腹瀉最為常見［3-5］。有研究顯示，固體器官移植受者的腹瀉發生率為20%～50%［6］，腎臟移植受者的腹瀉發生率為16%～22%［7］。腎移植受者腹瀉的發病機制尚不明確，病因相對復雜，診斷較為困難，導致腎移植術后腹瀉的確診相對滯后，從而產生一系列不良并發癥，不僅會造成病人水和電解質紊亂、營養吸收受損、貧血和營養不良，還會引起免疫抑制劑的危險血藥濃度及頻繁的藥物劑量調整，進而增加排斥反應，甚至導致腎移植手術失敗和病人死亡［6，8-9］。因此，早期識別腎移植術后腹瀉的高危人群，并及時采取有效的預防措施至關重要。腎移植受者腹瀉大體可分為感染性腹瀉和非感染性腹瀉，前者多由艱難梭菌、諾如病毒、孢子蟲等病原微生物引起，后者多歸咎于免疫抑制劑的使用［6，10］。目前，已知的腎移植受者感染性腹瀉的危險因素包括年齡、性別、抗生素的使用及住院時長，非感性腹瀉的危險因素包括霉酚酸酯、他克莫司的使用及藥物濃度過高［11］。但單一研究的樣本量較小，且納入分析的因素各異，可能導致部分危險因素未被發現或重視。此外，全面了解腎移植受者腹瀉的危險因素有利于早期篩查腹瀉的發生，降低腹瀉相關的不良后果。因此，本研究旨在系統評價腎移植受者腹瀉的危險因素，并對其進行Meta分析，為促進早期篩查及預防干預實施、降低腎移植受者腹瀉的發生率提供參考。

1資料與方法

1.1臨床注冊

本研究依據系統回顧和薈萃分析優先報告的條目，即PRISMA指南［12］進行，并已在PROSPERO進行注冊，注冊號：CRD42023407623。

1.2文獻納入及排除標準

納入標準：1）研究對象（P）為首次接受腎移植手術的病人，且年齡≥18歲;2）暴露因素（I）為可能導致腎移植術后腹瀉的危險因素;3）結局指標（O）為臨床診斷的腹瀉;4）研究設計（S）為隊列研究、病例對照研究或橫斷面研究。排除標準：1）合并其他器官移植者;2）設計方法不準確、可靠性低、質量較差的文獻;3）病例報告、未發表的會議摘要；4）重復發表、缺乏原始數據的文獻;5）非中文或英文文獻。

1.3文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WanFang Database）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）中關于腎移植術后腹瀉危險因素的相關研究，檢索時限從建庫至2023年4月，同時追溯相關系統評價及文獻綜述的參考文獻。中文檢索式為：（“腎移植”OR“腎移植術”OR“腎臟移植”OR“腎臟移植術”）AND（“腹瀉”）AND（“影響因素”OR“危險因素”OR“風險評分”）;英文檢索式為：（\"kidney transplantate*\"OR\"renal transplant*\"OR\"kidney graft*\"）AND（\"diarrh*\"）AND（\"risk factors\"OR\"risk score\"）。

1.4文獻篩選與資料提取

將各數據庫檢索到的文獻導入NoteExpress 3.7文獻管理軟件中，由2名研究者獨立進行文獻篩選，若對文獻納入有不同意見則商議解決，若無法得到統一則請第3人仲裁。文獻篩選過程：首先使用軟件去重后根據文獻的標題和摘要進行初次篩選，去除明顯不符合納入標準的文獻后，詳細閱讀文獻全文，嚴格按照本研究的納入及排除標準篩選出最終合格的文獻。本研究經小組討論共同確定資料提取表，資料提取內容包括：1）納入研究一般資料，包括作者、發表年份、地區、研究類型、樣本量等;2）基線特征和危險因素;3）所關注的結局指標和結果測量數據

1.5文獻質量評價

由2名研究者應用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［13］和美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality Scale，AHRQ）［14］的評價標準獨立對納入文獻進行質量評價。若遇分歧，則小組討論決定。NOS量表包括研究對象選擇、可比性及結果測量3個維度，共9個條目，用于評價隊列研究與病例對照研究的文獻質量，總分0～9分，7～9分為高質量文獻，5～6分為中等質量文獻，≤4分為低質量文獻。AHRQ量表用于橫斷面研究的質量評價，共11個條目，每個條目均用“是”“否”“不清楚”進行評價，“是”計1分，“否”或“不清楚”計0分，總分0～11分，0～3分為低質量，4～7分為中等質量，8～11分為高質量。本研究僅納入高等或中等質量文獻。

1.6統計學方法

對納入文獻進行數據提取后，采用Reviewer Manager 5.4［15］和Stata 17.0［16］軟件進行Meta分析，不能定量分析的數據則進行描述性總結。二分類變量使用比值比（OR）和95%置信區間（CI）表示，連續性變量使用均方差（MD）和95%CI表示。采用I2值和P值判斷納入研究間的異質性，若P≥0.1且I2≤50%，則認為各研究間異質性可接受，使用固定效應模型合并效應量;若P＜0.1且I2＞50%，則認為各研究間異質性較大，使用隨機效應模型合并效應量，并采用敏感性分析探索異質性來源。采用漏斗圖和Egger′s檢驗對納入研究gt;10篇文獻的指標進行發表偏倚檢驗。檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1文獻檢索結果

初步檢索共獲得相關文獻3 847篇，去重后獲得2 338篇文獻，通過閱讀題目和摘要初篩后獲得85篇文獻，閱讀全文后根據文獻篩選標準，最終納入19篇文獻［17-35］;其中，英文文獻15篇，中文文獻4篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入研究的基本特征和質量評價

納入的19項研究中，包括10項病例對照研究［17-26］、5項隊列研究［27-31］和4項橫斷面研究［32-35］，共涉及46 085例腎移植受者，8 221例腹瀉病人;15篇文獻為高質量，4篇文獻為中等質量。納入研究的基本特征及質量評價結果見表1。

2.3Meta分析結果

本研究共提取了15個危險因素進行Meta分析，其中性別、供腎類型、鈣調磷酸酶抑制劑類型、類固醇、他克莫司藥物濃度危險因素各研究間異質性較大（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應模型;年齡、性別、原始腎病類型、合并糖尿病、透析時長、既往移植、急性免疫排斥史、移植腎功能延遲恢復史、霉酚酸酯、抗胸腺細胞球蛋白、質子泵抑制劑危險因素各研究間異質性可接受（P≥0.1，I2lt;50%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，年齡、性別、原始腎病類型、合并糖尿病、透析時長、急性免疫排斥史、移植腎功能延遲恢復史、鈣調磷酸酶抑制劑類型、抗胸腺細胞球蛋白、他克莫司藥物濃度和供腎類型是腎移植術后腹瀉的危險因素（Plt;0.05）。見表2。

2.4發表偏倚

本研究中僅性別因素納入研究數gt;10篇，故對其使用漏斗圖進行發表偏倚檢驗，Egger′s檢驗結果顯示，該漏斗圖基本對稱，表明年齡因素存在發表偏倚的可能性較小。見圖2。

2.5敏感性分析

本研究采用固定效應模型和隨機效應模型轉換的方式對有統計學意義的危險因素進行敏感性分析，結果顯示，各因素的分析結果基本穩定，提示本Meta分析結果可靠性較高。并對各研究間異質性較大的危險因素進行敏感性分析，采用去除單項研究法探討各研究間異質性來源，結果顯示，馮麗娟等［23］、馬葵芬等［19］、Brakemeier等［33］的研究分別是性別、供腎類型、類固醇的異質性來源，予以剔除后組內的異質性可接受（P=0.1，I2=36%;P=0.13，I2=39%;P=0.88，I2=0%）。根據研究類型對鈣調磷酸酶抑制劑類型因素進行亞組分析，結果顯示，兩組納入研究的異質性均可接受（隊列研究組：P=0.59，I2=0%;非隊列研究組：P=0.56，I2=0%），且是腎移植受者腹瀉發生的危險因素［隊列研究組：OR=5.29，95%CI（3.31-8.46），Plt;0.000 01;非隊列研究組：OR=1.30，95%CI（1.24-1.38），Plt;0.000 01］。

3討論

3.1人口學危險因素

本研究結果顯示，女性、年齡較大與腎移植術后發生腹瀉密切相關。隨著年齡的增長，機體細胞衰老、免疫系統功能下降易導致機體腸黏膜屏障功能下降和腸道菌群失調，進而易發生腹瀉［36-37］。此外，年齡是影響藥物吸收及代謝的重要因素，年齡越大機體腎功能越差，藥物毒性作用更為明顯，通常表現為腹瀉［38］。一般人群中，女性本身就較男性更易罹患胃腸道疾?。?9］，且腎移植術后女性病人對免疫抑制劑的藥物清除速度較慢，體內霉酚酸酯等免疫抑制劑的暴露量較大，藥物副作用更明顯，而更易出現腹瀉［40-41］。因此，應加強對老年、女性等弱勢群體的病情關注，特別是免疫抑制劑濃度的監測。

3.2疾病相關危險因素

本研究結果顯示，原始腎病類型、合并糖尿病、供腎類型、急性免疫排斥史和移植腎功能延遲恢復史是腎移植受者發生腹瀉的危險因素，而既往移植不是腎移植受者發生腹瀉的危險因素。糖尿病是一種內分泌代謝紊亂而表現為血糖升高的代謝性疾?。?2］，是終末期腎病的常見病因［43］。糖尿病病人長期慢性的高血糖及頻繁的降糖藥物使用易導致其胃腸道發生自主神經功能病變，胃腸道功能受損，繼而發生腹瀉等不良癥狀［44-45］。目前，腎移植的供體器官類型大致可分為活體供腎和尸體供腎，但有研究顯示，活體供腎的臨床療效略優于尸體供腎［46］。尸體器官捐獻者生前一般長期在重癥監護室（ICU）接受治療，長期的昏迷和臥床可能導致供者體內有不同程度的感染，這些感染可經腎移植術傳遞給腎移植受者，從而增加手術后各種并發癥的發生，包括腹瀉［47］。移植腎功能延遲恢復是指移植受者術后透析次數增加、血肌酐下降緩慢等腎功能障礙［48］。這類病人機體的藥物清除能力下降，經由腎臟排泄的藥物濃度增加，藥物副作用增強，可表現為腹瀉［49］。急性免疫排斥已被證實是病人艱難梭菌感染的獨立危險因素，而艱難梭菌感染是腎移植受者腹瀉的常見病因，因而存在急性免疫排斥病史的腎移植受者更易發生腹瀉［26］。此外，本研究結果發現，長透析齡是腎移植受者腹瀉的保護性因素，這與Li等［26］的研究結果不一致?？赡芘c其開始透析時的年齡較小、免疫耐受性較好且因透析產生的心血管不良事件較少有關［49-50］，但具體原因還有待進一步確定。

3.3藥物相關危險因素

本研究結果顯示，他克莫司的使用及其濃度和抗胸腺細胞球蛋白的使用是腎移植受者腹瀉的危險因素。既往研究顯示，與環孢素相比，他克莫司的免疫療效更優，但其胃腸道副作用卻更加明顯，其中以腹瀉最常見［51］。他克莫司導致的腹瀉可能與其大環內酯結構有關，該結構可促進胃排空和誘發胃腸道癥狀［52］。他克莫司導致腹瀉的作用機制尚不清楚，二者之間的因果關系仍存在較大的爭議［31，53-54］，還需進一步明確。嗎替麥考酚酯已被證實是腎移植受者非感染性腹瀉的獨立危險因素［6，55］，但本研究發現，霉酚酸酯對腎移植受者腹瀉的影響并無統計學意義，這可能與本研究納入研究所使用的免疫抑制劑各異有關，因此，該研究結果有待進一步證實。此外，本研究結果還顯示，腎移植受者在使用類固醇或質子泵抑制劑后腹瀉發生率并未增加，可能與藥物使用時間、劑量等有關，且考慮到這兩種藥物對其他人群引起的腹瀉作用，該研究結果還需進一步明確。

3.4局限性

首先，本研究納入研究僅包括中文和英文文獻，且不同研究間人群基線特征、樣本量、研究方法和腹瀉類型存在差異，可能導致研究結果的偏倚。其次，既往研究發現，體質指數、胃腸道病史、人類白細胞抗原不匹配、抗生素使用、霉酚酸酯、移植后住院時間等因素也會影響腎移植受者腹瀉的發生［22，24-26，28］，但由于數據類型不符或納入文獻的數量有限，無法對其進行薈萃分析。再者，本研究納入的部分研究樣本量較小，且多為單中心研究，部分危險因素可能很難被挖掘，建議今后開展多中心、大樣本的流行病學研究進一步補充和明確腎移植受者腹瀉的危險因素。

4小結

綜上所述，年齡大、女性、糖尿病腎病、短透析齡、尸體供腎、合并糖尿病、急性排斥反應史、移植腎功能延遲恢復史、使用抗胸腺細胞球蛋白、使用他克莫司和較高的他克莫司藥物濃度是腎移植受者發生腹瀉的危險因素。臨床醫護人員應關注以上危險因素，早期識別腎移植受者腹瀉的高危因素，針對性地實施干預措施，降低腎移植術后受者腹瀉的發生，提高病人生活質量。

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（收稿日期：2023-12-18;修回日期：2024-07-27）

（本文編輯趙奕雯）