冠狀動脈慢血流的研究進展

【摘要】冠狀動脈慢血流（CSF）是指在冠狀動脈血管造影中冠狀動脈管腔無顯著狹窄，但冠狀動脈末梢顯影延遲的現象。CSF的發病機制尚未明確，治療方案及預后存在爭議?，F系統綜述CSF的流行病學、發病機制、診斷和治療、與冠狀動脈微血管功能障礙關聯的最新進展，以期為深入理解CSF的病理生理學提供理論基礎，并為改善患者生活質量和長期預后提供思路。

【關鍵詞】冠狀動脈慢血流；診斷標準；發病機制；治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.01.004 Coronary Slow Flow LI Lingya，ZHANG Junyan，CHEN Zhongxiu，HE Yong

（Department of Cardiology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China）【Abstract】Coronary slow flow（CSF） is taken to be indicative of delayed filling of terminal vessels of the coronary arteries in the absence of coronary stenosis during coronary angiography.The pathogenesis of CSF is not yet clear，and treatment options and prognosis are controversial.This article systematically reviews the latest progress in the epidemiology，pathogenesis，diagnosis and treatment of CSF，and its association with coronary microvascular dysfunction，in order to provide a theoretical basis for a deeper understanding of the pathophysiology of CSF and provide ideas for improving patients’ quality of life and long-term prognosis.

【Keywords】Coronary slow flow；Diagnostic criteria；Pathogenesis；Treatment

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是指在冠狀動脈造影中，盡管管腔無明顯狹窄，但遠端血流灌注卻出現延遲的一種現象，需排除可能導致冠狀動脈血流速度減慢的各種因素，如溶栓治療、經皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、心肌病和心臟瓣膜病等。在無阻塞性冠狀動脈疾病的情況下，CSF被認為是微血管阻力增加的標志，是心肌缺血的機制之一，可引起心絞痛甚至急性冠脈綜合征等一系列表現，增加惡性心律失常和心源性猝死風險，與不良預后相關［1-2］。因此，臨床上CSF越來越被重視，現對CSF做一綜述，以期為臨床診療提供參考。

1CSF的流行病學、臨床表現及診斷標準

Tambe等［3］于1972年在6例存在心絞痛癥狀但冠狀動脈造影血管管腔無明顯狹窄的患者中首次觀察到CSF，隨著冠狀動脈造影的普及，近幾年的研究中CSF的發病率為0.25%～2.65%［1-2，4-6］（表1）。CSF患者典型癥狀為反復發作胸痛，多發生在休息時，且伴有心電圖變化，有1/3～3/4表現為急性冠脈綜合征，其中不穩定型心絞痛與心肌梗死的比例為9：1～10：1［1-2］。此外，個別CSF患者出現暈厥、心搏驟停，考慮由心律失常引起［7-8］，但相關報告仍較少，有待進一步研究。

評價CSF的指標是心外膜冠狀動脈的顯影速度，通常使用Gibson等［9］提出的校正的心肌梗死溶栓試驗血流幀數（corrected thrombolysis in myocardial infarction frame count，cTFC）。這種方法以30幀/s的速度采集圖像，計算造影劑從進入某一冠狀動脈到達其遠端標記處所需的幀數，具有較高的客觀性和可重復性。前降支較長，所以前降支心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）幀數除以1.7得到cTFC。當單一血管的TIMI幀數計數超出正常限度2個標準差以上，或3支血管的平均TIMI幀數＞27幀時，即可判定為冠狀動脈血流減慢。嚴重的冠狀動脈狹窄、溶栓治療和經皮冠狀動脈介入治療等因素都可能導致血流速度減慢，冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、心肌病、心臟瓣膜病和結締組織病也與血流減慢有關。然而，這些原因導致的CSF具有不同的病理生理學機制和臨床意義，不屬于本文主要討論的CSF范疇。在此基礎上，Beltrame［10］提出了CSF診斷標準為：（1）CSF的血管造影證據［①冠狀動脈無狹窄或狹窄程度≤40%；②遠端血管造影劑充盈延遲，表現為一支或多支冠狀動脈TIMI血流分級≤Ⅱ級或cTFC＞27幀］；（2）排除上述CSF的繼發原因。

2CSF的發病機制和危險因素

目前，CSF的發病機制尚未完全明確，但可能與冠狀動脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）和炎癥反應等多種因素有關，目前認為的可能發病機制見圖1。

CMD是CSF的發病機制之一。心臟冠狀動脈由心外膜冠狀動脈、前小動脈和小動脈組成，冠狀動脈微血管主要由前小動脈（直徑＜500 μm）和微小動脈（直徑＜200 μm）構成。CMD主要包括內皮依賴性血管舒張異常、非內皮依賴性血管舒張異常和微血管結構異常三個方面。

2.1.1內皮依賴性血管舒張異常

CSF多見于吸煙、肥胖或合并代謝綜合征的患者，且部分患者存在胰島素抵抗及糖耐量受損，這些情況均可損傷血管內皮功能，提示內皮細胞功能障礙可能是CSF的發病機制之一［2，10］。血管內皮細胞是覆蓋血管內腔表面的細胞層，通過合成和分泌血管擴張劑和血管收縮劑調節血管張力，內皮功能障礙導致這些物質的產生不平衡。

血管擴張因子主要有一氧化氮（nitric oxide，NO），而血管收縮因子主要有內皮素-1。NO不僅能舒張血管，還能抑制血小板聚集和減少血管平滑肌增殖，其生成依賴于內皮型一氧化氮合酶。研究［11］發現，與對照組相比，CSF患者靜息時血漿內皮型一氧化氮合酶水平顯著降低，且CSF患者血管內皮釋放NO的功能受損，而血漿內皮素-1水平升高。這表明CSF患者可能存在內皮依賴性血管舒張異常，最終導致血管張力異常。

2.1.2非內皮依賴性血管舒張異常

非內皮依賴性血管舒張異常的主要機制是血管活性物質如腺苷，通過刺激血管平滑肌細胞膜受體和細胞內信號通路，導致血管舒張功能異常，這種異常不依賴于內皮細胞的功能，而是直接作用于血管平滑肌細胞。冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）是冠狀動脈循環血流量在腺苷最大充血狀態下與靜息狀態下的比值，反映的是心外膜血管及冠狀動脈微循環的儲備擴張能力。Erdogan等［12］認為CSF患者對腺苷反應下降，CFR受損，提示存在非內皮依賴性血管舒張功能受損。但該觀點目前尚存爭議。

2.1.3微血管結構異常

如前文所述，CSF多見于吸煙、肥胖或合并代謝綜合征的患者，這些危險因素也會導致血管結構異常，如管壁增厚、管腔縮小和/或心肌毛細血管密度降低［2，10］。Mosseri等［13］對CSF患者進行心內膜活檢發現，其冠狀動脈微血管存在成纖維細胞及平滑肌細胞增殖、內膜增生和內皮細胞變性等。此外，Pekdemir等［14］也發現CSF患者血管內超聲可見彌漫性內膜增厚及鈣化斑塊。上述改變可能導致微血管重塑，出現器質性結構異常。但上述研究樣本量均較小，未來仍需開展更多的研究予以證實。

2.2炎癥反應

近年來，越來越多的學者認為炎癥機制可能參與了CSF的發生，炎性因子主要包括白細胞介素、腫瘤壞死因子-α和C反應蛋白，它們在心血管炎癥中發揮關鍵作用。CSF患者血清C反應蛋白、白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α水平升高，其他炎癥相關標志物如血清尿酸、細胞黏附分子-1水平也與CSF密切相關［15-16］。炎癥反應可能通過促進血管重塑，從而導致CSF的發生。

2.3血細胞形態及功能異常

血細胞組成和血流動力學影響冠狀動脈血流量和流速，血細胞形態、數量和功能的改變可能導致CSF。血小板活化是冠心病發生的核心病理機制，平均血小板體積是血小板活化的重要指標。研究［17］發現CSF患者的平均血小板體積顯著增大，平均血小板體積增大可能是CSF的獨立預測因子。Akboga等［18］發現CSF患者腺苷二磷酸誘導的血小板聚集性增強，且此類患者血小板與淋巴細胞比值升高，提示血小板功能及數量的異?？赡芤矃⑴c了CSF的發生。此外，CSF患者的血紅蛋白水平、血細胞比容及紅細胞分布寬度也顯著高于正常對照組［19］。血細胞的上述改變可能導致CSF患者的全血黏度較高，改變血流動力學，從而引起血流速度減慢。

2.4其他發病機制

頸動脈內膜中層厚度增加是動脈粥樣硬化的早期征象，研究［20］發現CSF患者的頸動脈內膜中層厚度明顯增厚，且厚度與cTFC呈正相關。該研究提示CSF可能是動脈粥樣硬化的早期表現，也可能是全身性疾病在冠狀動脈的局部表現。解剖學因素可能也參與CSF的發病過程，研究［21-23］發現CSF患者主動脈及冠狀動脈角度形成的夾角更小，冠狀動脈迂曲度增加且遠端分支增多，前降支直徑較無CSF的患者更大。此外，遺傳與基因多態性也可能通過激活炎癥系統或發生內皮功能障礙，導致微血管病變［24］。

3CSF與CMD之間的關系

在排除阻塞性冠狀動脈疾病的情況下，CFR≤2.0～2.5或微循環阻力指數（index of microcirculatory resistance，IMR）≥25被認為存在CMD，如前文所述，CMD可能是CSF的發病機制之一［25］。冠狀動脈血管舒縮障礙國際研究組（COVADIS）建議將CSF視為CMD的證據之一［26］。然而，CSF與CMD之間的關系目前尚不清楚。既往小型研究［12］認為cTFC與CFR之間存在很強的負相關，CSF患者冠狀動脈對血管擴張劑的反應受損，CFR值低于冠狀動脈血流正常的患者。也有研究［27-28］認為CSF患者冠狀動脈對血管擴張劑的反應正常，CFR正常，但靜息微血管張力和IMR增加。而最近的兩項診斷性研究［29-30］發現，CSF患者的CFR和IMR均較正常組更高，CSF與侵入性冠狀動脈功能檢查結果的一致性較弱。這兩項研究均認為，CSF對診斷CMD的敏感性和特異性較差，不應作為CMD侵入性檢查的替代指標。綜上，關于CSF患者的CFR變化情況目前仍存在爭議。需注意的是，這些研究中CSF的診斷標準為cTFC＞25幀，但目前較為認可的CSF診斷標準為一支或多支冠狀動脈TIMI血流分級≤Ⅱ級或cTFC＞27幀，采用更高的界定值是否會提高CSF診斷CMD的準確性尚不明確。此外，CFR和IMR是在充血時測量的，而cTFC僅在基線時測量，這代表了兩種完全不同的生理狀態。因此，CSF患者的血流儲備能力及其與CMD之間的關系仍需進一步研究，或許更重要的是發展CMD的定義，識別更多的疾病表型［31］。

此外，COVADIS建議將CSF作為微血管性心絞痛（microvascular angina，MVA）的臨床診斷標準之一，但CSF與MVA在臨床表現、病理機制及預后上均存在差異。在《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療中國專家共識（2023版）》［32］中，MVA診斷已不再采用這一標準。MVA多見于絕經期女性，表現為勞力性心絞痛，而CSF多見于男性吸煙者，更多表現為靜息性心絞痛。MVA的顯著特點則是CFR損害，微血管靜息張力正常，但對血管擴張劑反應下降［33］，如前文所討論的，CSF患者可能靜息時冠狀動脈微血管阻力異常增高，但對血管擴張劑如腺苷反應正常。隨著對CSF的進一步研究，也有學者認為CSF不應僅被視為血管造影過程中的一種現象，而應視為一種獨立的心臟綜合征，即Y綜合征［34］。

MVA和CSF現象的主要鑒別點見圖2。圖2MVA和CSF現象的主要鑒別點4CSF患者的治療

由于CSF的發病機制尚不明確，目前國內外尚無確切的治療指南推薦，傳統的抗心絞痛治療在CSF患者慢性治療中的效果有限，現有的關于CSF治療的證據主要來源于小型研究，缺乏大型隨機對照試驗的支持，改善內皮功能和抗炎是主要的治療目標。血管擴張劑（如尼可地爾、鈣通道阻滯劑）可能通過改善內皮細胞功能、調節血漿NO和內皮素-1水平，抑制平滑肌細胞增殖及舒張血管解除痙攣等機制改善CSF［35-36］。他汀類藥物也被發現能通過減少血管內皮祖細胞增殖與遷移、抗炎以及抗動脈粥樣硬化作用，改善CSF患者的血管內皮功能和微循環功能［37］。其他藥物（如血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、曲美他嗪）被認為可改善內皮功能，改善CSF患者的QT離散度，緩解心絞痛癥狀，提高患者運動能力和左心室功能［38-39］。

5CSF患者的預后

盡管大多數CSF患者僅表現為胸部悶痛不適，整體預后較好，但也有研究［4］顯示CSF患者的主要不良心血管事件發生率增高，尤其是在年齡＞50歲、高血壓、血脂異常和糖尿病患者中，這些因素與不良預后相關。Mareai等［40］發現CSF增加冠狀動脈非阻塞性心肌梗死患者的不良事件風險，并且是這類患者臨床預后的獨立預測因子。CSF臨床表現多種多樣，目前其預后仍存在一定爭議，但不可否認的是，CSF患者常反復發作胸痛，生活質量嚴重下降，因此，臨床上應對CSF患者給予足夠的重視，以改善其生活質量和預后?；蛟S可將CSF作為對不同類型冠狀動脈疾病患者分層治療的有力工具。

6總結與展望

綜上所述，CSF是一種多因素相關的復雜現象，其在冠狀動脈造影中表現為無顯著狹窄的冠狀動脈管腔內遠端血流灌注延遲，盡管已有研究揭示了CSF的一些特點，但其確切的發病機制、與CMD的具體關系以及有效的治療方法尚不完全清楚。CSF的診斷主要依據心外膜冠狀動脈顯影速度，尤其是cTFC。CSF可能與內皮功能障礙、微血管病變、炎癥反應等多種因素有關，且與CMD之間的關系復雜，不應被視為CMD侵入性檢查的替代指標。在治療方面，CSF的治療主要依賴于小型研究，包括使用血管擴張劑、抗血小板藥和他汀類藥物等。盡管大多數CSF患者的預后較好，但存在一定的心血管不良事件風險，尤其是具有年齡＞50歲、高血壓、血脂異常和糖尿病等風險因素的患者。因此，臨床上應對CSF患者給予足夠的重視，以改善其生活質量和預后，并開展更多研究以闡明CSF的發病機制、與CMD的關系以及開發有效的治療方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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收稿日期：2024-08-20