殘余膽固醇與妊娠中期孕婦抑郁和妊娠壓力的關系研究

【摘要】 背景 目前關于殘余膽固醇（RC）與孕婦抑郁及妊娠壓力關系的研究有限。目的 探索RC等因素與妊娠中期孕婦抑郁和妊娠壓力的關系，為臨床識別和干預提供科學依據。方法 選擇2020年6月—2024年4月于新疆醫科大學第二附屬醫院產科規律產檢的妊娠早期（孕6～13+6周）孕婦為研究對象。采取縱向研究設計，收集孕婦的基線數據和血脂指標，隨訪至妊娠中期，使用愛丁堡產后抑郁量表（EPDS）和妊娠壓力量表（PPS）對孕婦的抑郁和壓力情況進行評估。采用多因素Logistic回歸分析構建孕婦抑郁和妊娠壓力的預測模型。為進一步確定對結局影響最大的因子，采用隨機森林（RF）算法再次構建模型，并使用SHAP工具對RF模型結果進行可視化分析。結果 本研究隨訪403例妊娠早期至妊娠中期孕婦，獲得有效問卷323份，失訪率為19.9%。清洗錯誤基線數據后，最終納入279例孕婦。結果顯示，孕婦抑郁發生率為38.7%（108/279），妊娠壓力發生率為20.8%（58/279）。有抑郁和妊娠壓力的孕婦，其RC水平高于無抑郁及無妊娠壓力的孕婦（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，本次妊娠方式（OR=0.441，95%CI=0.251～0.775）、吃早餐頻率（OR=5.086，95%CI=2.105～12.270）和RC（OR=2.759，95%CI=1.157～6.580）是妊娠中期孕婦抑郁的影響因素（Plt;0.05）；妊娠后是否午休（OR=0.513，95%CI=0.276～0.953）、RC（OR=3.747，95%CI=1.519～9.246）是妊娠中期孕婦妊娠壓力的影響因素（Plt;0.05）。SHAP圖顯示，RC是影響妊娠中期孕婦抑郁和妊娠壓力的最重要因素。結論 高水平的RC可能是妊娠中期孕婦發生抑郁和壓力事件的危險因素。未來需通過大型隊列研究或臨床試驗進一步驗證結果，并闡明其因果關系。

【關鍵詞】 妊娠中期；抑郁；妊娠壓力；殘余膽固醇；SHAP

【中圖分類號】 R 714.12 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0429

The Relationship between Remnant Cholesterol and Maternal Depression and Pregnancy Stress in the Second Trimester

CHEN Hongxu1，WANG Denglan2，CHEN Yuanyuan3，SHEN Juanjuan2，SONG Chun2，WANG Fan4，KONG Tiantian2*

1.School of Public Health，Xinjiang Medical University，Urumqi 830063，China

2.The Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830063，China

3.The West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610095，China

4.Beijing Hui-long-guan Hospital，Beijing 100096，China

*Corresponding author：KONG Tiantian，Associate chief physician；E-mail：123457417@qq.com

【Abstract】 Background Limited research currently exists on the relationship between remnant cholesterol（RC） and maternal depression as well as pregnancy stress. Objective To explore the relationship between factors such as RC and maternal depression and pregnancy stress in the second trimester，providing a scientific foundation for clinical identification and intervention strategies. Methods Pregnant women in early pregnancy（6 to 13+6 weeks of gestation） who attended regular prenatal check-ups at the Obstetrics Department of the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from June 2020 to April 2024 were recruited as study participants. A longitudinal study design was adopted to collect baseline data and blood lipid indicators of pregnant women，followed up until the second trimester，and used the Edinburgh Postpartum Depression Scale（EPDS） and Pregnancy Pressure Scale（PPS） to evaluate the depression and stress of pregnant women. Multi-factor Logistic regression analysis was used to construct a prediction model for maternal depression and pregnancy stress. In order to further determine the factors that have the greatest impact on the outcome，the random forest（RF） algorithm was used to build the model again，and the SHAP tool was used to visually analyze the RF model results. Results This study followed 403 pregnant women from the first trimester to the second trimester，with 323 valid responses collected，resulting in a follow-up loss rate of 19.9%. After excluding inaccurate baseline data，279 pregnant women were included in the final analysis. Results indicated that the incidence of depression was 38.7%（108/279），and the incidence of pregnancy stress was 20.8%（58/279）. RC levels were significantly higher in pregnant women with depression and pregnancy stress than in those without（Plt;0.05）. Multivariate Logistic regression identified pregnancy planning（OR=0.441，95%CI=0.251-0.775），breakfast frequency（OR=5.086，95%CI=2.105-12.270），and RC（OR=2.759，95%CI=1.157-6.580） as significant factors influencing depression during the second trimester（Plt;0.05）. Additionally，taking a midday rest（OR=0.513，95%CI=0.276-0.953）and RC（OR=3.747，95%CI=1.519-9.246） were significant factors associated with pregnancy stress（Plt;0.05）. The SHAP analysis indicated that RC was the most influential factor affecting maternal depression and pregnancy stress in the second trimester. Conclusion Elevated RC levels may increase the risk of depression and stress-related events in pregnant women during the second trimester. Future research involving larger cohort studies or clinical trials is necessary to confirm these findings and elucidate causal relationships.

【Key words】 Pregnancy trimester，second；Depression；Pregnancy stress；Remnant cholesterol；SHAP

妊娠期女性在生理和心理上面臨雙重挑戰，隨著妊娠進展和激素水平的變化，常會引發抑郁和壓力等問題［1］。持續的抑郁和高壓狀態可能導致母體免疫功能障礙及內分泌系統紊亂，增加妊娠并發癥的風險，同時還可能通過改變激素和神經遞質水平，對胎兒的神經發育和行為產生負面影響［2］。妊娠中期是孕婦生理變化的高峰期，包括激素水平波動、子宮與胎兒的生長及代謝率的變化。在這一關鍵階段，保持良好的情緒對胎兒發育和母體健康至關重要。然而，現有研究表明，妊娠中期孕婦抑郁和壓力的檢出率仍然較高，可能會引發多種不良妊娠結局［3］。因此，進一步探討影響孕婦抑郁和妊娠壓力的因素具有重要意義。一些研究證實了膽固醇與抑郁及壓力的關系，但針對總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipid cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipid cholesterol，LDL-C）的研究結果并不一致，有時甚至相互矛盾［4-5］。近年來，隨著對心血管疾病研究的深入，一種新的“壞膽固醇”——殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC）逐漸受到關注。RC又稱為富含三酰甘油的脂蛋白膽固醇，主要由空腹或非空腹狀態下的極低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和乳糜微粒殘余物組成［6］。最新研究表明，RC與美國成年人抑郁癥呈正相關，提示RC可能在抑郁癥研究中具有重要作用，并且其影響抑郁癥的生物學機制具有合理性［7］。然而，關于RC是否影響孕婦的抑郁及妊娠壓力，尚不十分清楚。因此，本研究旨在探索RC及其他因素與妊娠中期孕婦抑郁和妊娠壓力的關系，以期為孕產婦心理健康服務的改進及母嬰健康的保障提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2020年6月—2024年4月于新疆醫科大學第二附屬醫院產科規律產檢的孕婦為研究對象。納入標準：（1）年齡20～45歲；（2）單胎妊娠，估計胎齡為6～13+6周；（3）研究對象符合隨訪條件，能夠在整個隨訪期間保持參與和接受定期評估。排除標準：（1）抑郁癥患者或既往有抑郁癥病史；（2）患有1型或2型糖尿病；（3）患有妊娠期高血壓；（4）確診感染性疾病如乙肝、丙肝和梅毒等；（5）患有甲狀腺功能亢進或減退等代謝疾病；（6）肢體殘疾者或患腦器質性精神障礙；（7）非自然受精；（8）缺少妊娠早期血脂生化數據；（9）依從性差或無法理解本研究意義。本研究已經過新疆醫科大學第二附屬醫院倫理審查委員會批準（審批號：20200531-13、KY2023112109），所有研究對象已簽署書面知情同意書。

1.2 研究設計

本研究采用縱向設計，首先在妊娠早期（孕6～13+6周）收集孕婦的基線資料及空腹血液生化檢測數據。隨后，對孕婦進行隨訪，直至妊娠中期（孕24～27+6周），并完成相關量表的填寫。研究開始前，課題組成員均進行統一且嚴格的培訓。量表調查通過紙質和問卷星兩種方式進行，最終數據由2名研究員核對后錄入。

1.3 研究工具

1.3.1 人口學資料調查表：由研究員根據研究目的自行設計，具體包括：年齡、受教育年限、首次妊娠年齡、BMI、本次妊娠方式、妊娠后是否午休、吃早餐頻率、飲食口味傾向、妊娠前的挑食行為。

1.3.2 愛丁堡產后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS）：EPDS由LEE等［8］在1998年翻譯并制定成中文版，其Cronbach's α系數為0.87，主要用于對產后抑郁癥進行篩查，也可對孕婦的抑郁進行評估。EPDS共10個條目，各條目按照頻率分為4個維度：“從不”“偶爾”“經常”“總是”，依次計0～3分。除條目1和2是反向計分外，其余條目皆為正向計分，總分為0～30分。EPDS的評分標準為：EPDS≥10分為有抑郁。

1.3.3 妊娠壓力量表（Pregnancy Pressure Scale，PPS）：PPS由CHEN等［9］于1983年編制，廣泛適用于妊娠期間孕婦的壓力監測，其Cronbach's α系數為0.84，具有較好的信效度。量表共計30個條目，采用Likert 4級評分法，從“完全沒有”到“總是有”依次計0～3分，總分為0～90分。量表得分=總分/條目數，計分評價規則為PPS≥1分為有妊娠壓力。

1.3.4 血脂測量：10：00抽取孕婦隔夜空腹血樣。TC、三酰甘油（triglycerides，TG）、HDL-C和LDL-C在臨床實驗室使用羅氏Cobas 8000全自動生化分析儀測定。RC=TC-（HDL-C+LDL-C）［10］。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0和RGui 4.4.1軟件分析數據。滿足正態分布的計量變量采用（x-±s）進行描述，偏態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，分類變量則以相對數描述。采用二元Logistic回歸進行單因素分析，并篩選Plt;0.05的特征納入多因素Logistic回歸模型。為進一步明確對結局預測貢獻最大的特征，采用更穩健且強大的集成學習方法——隨機森林（random forest，RF）對單因素分析中具有統計學意義的變量（Plt;0.05）進行再次分析，并使用SHAP（SHapley Additive exPlanations，SHAP）工具對各特征的重要性進行可視化展示。以Plt;0.05（雙側）表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本研究隨訪403例妊娠早期至妊娠中期孕婦，獲得有效問卷323份，失訪率為19.9%。清洗錯誤基線數據后，最終納入279例孕婦。結果顯示，孕婦抑郁發生率為38.7%（108/279），妊娠壓力發生率為20.8%（58/279）。妊娠中期抑郁者和無抑郁者本次妊娠方式、吃早餐頻率、TG、TC和RC水平比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表1；有妊娠壓力者和無妊娠壓力者妊娠后是否午休、TG、HDL-C和RC水平比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.2 妊娠中期孕婦抑郁和妊娠壓力的單因素分析

以妊娠中期孕婦有無抑郁（賦值：無抑郁=0，有抑郁=1）和妊娠壓力（賦值：無妊娠壓力=0，有妊娠壓力=1）為因變量，采用二元Logistic回歸分析，對14個自變量進行單因素分析，結果顯示，本次妊娠方式、吃早餐頻率、TG、TC和RC水平對孕婦抑郁存在影響（Plt;0.05）；妊娠后是否午休、TG、HDL-C和RC水平對妊娠壓力存在影響（Plt;0.05），見表3。

2.3 構建妊娠中期孕婦抑郁和妊娠壓力的多因素Logistic回歸模型

以妊娠中期孕婦有無抑郁（賦值：無抑郁=0，有抑郁=1）為因變量，選擇單因素分析中Plt;0.05的變量作為自變量，包括本次妊娠方式、吃早餐頻率、TG、TC、RC，納入多因素Logistic回歸模型，結果顯示，本次妊娠方式、吃早餐頻率和RC水平是妊娠中期孕婦抑郁的影響因素（Plt;0.05）。以妊娠中期孕婦有無妊娠壓力（賦值：無妊娠壓力=0，有妊娠壓力=1）為因變量，將單因素分析中Plt;0.05的變量作為自變量，包括妊娠后是否午休、TG、HDL-C、RC，納入多因素Logistic回歸模型，結果顯示，妊娠后午休和RC水平是妊娠中期孕婦妊娠壓力的影響因素（Plt;0.05），見表4。

2.4 構建妊娠中期孕婦抑郁和妊娠壓力的RF模型

以妊娠中期孕婦有無抑郁（賦值：無抑郁=0，有抑郁=1）和妊娠壓力（賦值：無妊娠壓力=0，有妊娠壓力=1）為因變量，將單因素分析中Plt;0.05的特征作為自變量分別納入RF模型（訓練集∶測試集=7∶3）。結果顯示，兩個RF模型的AUC值均大于多因素Logistic回歸模型的AUC值（0.765gt;0.684，0.859gt;0.727，Plt;0.05），說明RF模型的性能和擬合程度更好，見表5。

2.5 RF模型特征重要性排序可視化

使用SHAP工具展示每個特征對妊娠中期孕婦抑郁和妊娠壓力RF模型的重要性（由高到低）及影響方向。圖1A顯示，RC對妊娠中期孕婦抑郁的影響最大，兩者之間呈正相關。此外，有時或每天吃早餐和計劃妊娠對模型輸出負向貢獻。RC對妊娠壓力RF模型的預測也產生最大正向影響，見圖1B。

3 討論

3.1 妊娠中期孕婦抑郁和妊娠壓力現狀分析

在心理學上，情緒反應包括抑郁和壓力。妊娠期間抑郁可能會增加妊娠壓力，而妊娠壓力又可能會反作用于抑郁情緒，兩者相互獨立卻又彼此聯系，其因果關系難以判定。據報道，我國妊娠中期抑郁癥狀的檢出率為10.26%［11］，而妊娠壓力的發生率高達30.7%［12］。與之相比，本研究中的孕婦抑郁檢出率（108/279，38.7%）高于妊娠壓力檢出率（58/279，20.8%）。主要原因可能包括：篩查工具及孕周不同；地域間對孕婦心理健康服務的意識和水平不同；地區經濟狀況和文化背景不同。然而，本研究結果顯示，孕婦抑郁和妊娠壓力的檢出率較高，提示妊娠期抑郁和妊娠壓力仍然是影響孕產婦身心健康的高危因素，需要更多的重視。

3.2 RC對妊娠中期孕婦抑郁的影響

在觀察性研究中，傳統血脂指標與抑郁的關系不一致，這會限制脂質生物標志物的臨床應用。除了對常規血脂參數進一步研究外，迫切需要探索新的血脂參數來預測抑郁癥狀，特別是在孕婦群體中。本研究結果表明，妊娠中期出現抑郁的孕婦RC水平更高，并且在SHAP圖中，RC被認定是對孕婦抑郁影響最大的特征。這意味著高水平的RC可能是抑郁的重要危險因子。目前關于RC與孕婦抑郁的關聯仍需更多的臨床（隊列）研究來確定其潛在機制，但從生物學上看是可信的：RC和慢性低度炎癥之間的因果關系已通過孟德爾隨機化方法證實［13］，而研究表明炎癥與抑郁密切相關，可能通過增加炎癥遞質如白介素6和腫瘤壞死因子α的釋放，導致神經元損傷和神經遞質水平改變，從而影響情緒調節［14］。基于這些發現，RC可能是通過慢性炎癥與抑郁的發生發展有關。此外，研究證實高RC水平會損害內皮細胞的功能和完整性，增加血管壁的通透性，促進白細胞浸潤和血小板聚集［15］。這種級聯反應最終導致微血管功能障礙，促使腦內血液灌注不足，由此產生的神經元營養和氧氣輸送缺陷可能誘發抑郁［16-17］。

3.3 RC與妊娠中期孕婦妊娠壓力的關系分析

本研究結果顯示，與對照組相比，有妊娠壓力的孕婦血清RC水平更高，兩者之間呈正相關。現有的研究證據不足以解釋RC與妊娠壓力的病理學機制，但這可能與血脂紊亂有關。研究證實，血脂異常會導致體內的慢性炎癥反應，這種炎癥反應可能通過釋放促炎性細胞因子增加孕婦的壓力感受，同時還會引起氧化應激，產生大量的自由基，損傷細胞和組織，增加孕婦的身體負擔和壓力［18］。因此，在孕婦常規產檢期間，醫務人員應特別關注孕婦的妊娠壓力狀況。考慮到妊娠壓力與孕婦抑郁癥狀之間的密切關系，醫務人員應定期進行壓力評估，以便及時識別和干預潛在的心理健康問題。同時，還應仔細查看孕婦血脂檢測數據，特別是RC水平，通過及時識別異常的血脂數據，醫務人員可以更早地介入，防止孕婦進入危急狀態。此外，針對孕婦的營養和健康，醫務人員應積極提供合理的膳食建議，并鼓勵孕婦進行適當的運動。

3.4 其他因素對孕婦抑郁和妊娠壓力的影響

本研究結果發現，意外妊娠和幾乎不吃早餐會增加孕婦抑郁的風險。研究證實，意外妊娠的女性更容易出現抑郁情緒［19］。意外妊娠通常會帶來一系列心理壓力源，包括未準備好成為父母、經濟負擔、社會支持缺乏等。這些壓力源的交互作用可能會導致孕婦發生情感障礙。此外，不吃早餐可能會導致孕婦全天能量和營養攝入不足，從而影響大腦功能和情緒調節，進而引發抑郁情緒［20］。本研究結果還發現，妊娠后午睡與妊娠壓力呈負相關，這可能是由于適當的午睡有助于降低皮質醇水平，減輕壓力感，從而促進心理恢復和情緒調節［21］。因此，醫療保健機構應通過多途徑向孕婦普及妊娠健康知識，包括如何應對意外妊娠的心理壓力、健康飲食習慣的重要性以及適當的休息和自我照顧技巧。通過全面的健康教育，確保孕婦能夠正確認識妊娠過程，掌握有效的情緒調節和壓力釋放技巧，從而減少負面事件的發生，并提高孕期整體健康水平。

綜上所述，準確識別危險因素并實施綜合干預是改善孕婦心理健康的關鍵。本研究結果表明，RC在評估孕婦抑郁和妊娠壓力中具有重要意義，應引起臨床廣泛關注。本研究存在以下不足：首先，本研究為單中心研究，缺乏多中心數據以支持結論；其次，RC的正常范圍還未有國際認定的標準，這是課題組未來研究的方向；最后，本研究中的受試者基線信息較為有限，未能充分考慮潛在的混雜因素，未來的研究應更全面地收集受試者的背景信息，并控制潛在的混雜因素，以提高研究結論的可信度。

作者貢獻：陳鴻旭負責研究的構思與設計，并撰寫論文、繪制圖和表；王登蘭負責策劃數據收集相關事宜；陳媛媛對文章初稿進行修訂；沈娟娟、宋春負責數據收集與整理；王帆和孔田甜對論文最終版進行審核及修改；孔田甜負責文章的質量控制并對文章負責。

本文無利益沖突。

孔田甜https：//orcid.org/0000-0002-0804-1275

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（收稿日期：2024-07-11；修回日期：2024-10-16）

（本文編輯：賈萌萌）