新型皮層刺激儀電刺激顳葉癲癇模型大鼠腦運(yùn)動(dòng)皮層的效果與安全性

The Effect "of a New Type of Cortical Stimulation Instrument on the Motor Cortex of Temporal Lobe Epilepsy Model Rats by Electrical Stimulation

HE Xinru HAO Weicheng HAN Tian'ai DU Xiaoping SUN Meizhen

1.First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， Shanxi， China; 2.West Hospital， Second Hospital of Shanxi Medical University

Corresponding Author "SUN Meizhen， E-mail： sunmeizhen213@126.com

Keywords""temporal lobe epilepsy; cortical electrical stimulation; cortical seizure threshold; experimental study

摘要""目的：觀察新型皮層刺激儀器電刺激顳葉癲癇模型大鼠腦運(yùn)動(dòng)皮層的效率與刺激后病理學(xué)改變。方法：選擇健康成年SD雄性大鼠30只，腹腔注射匹羅卡品建立慢性顳葉癲癇模型。休息2周后，出現(xiàn)自發(fā)性癲癇發(fā)作的大鼠視為造模成功。隨機(jī)分為新型皮層刺激儀器組、傳統(tǒng)皮層刺激儀器組和對(duì)照組，每組10只。在額頂葉定位點(diǎn)（前囟后2 mm，中線外側(cè)3 mm）鉆孔，給大鼠安置顱骨電極，牙科水泥固定。休息1周后進(jìn)行電刺激，對(duì)照組僅安放電極不進(jìn)行刺激。采用視頻記錄檢測(cè)過(guò)程，記錄3組大鼠刺激達(dá)到單側(cè)前肢抽搐所需的時(shí)間及閾值。采用尼氏染色觀察海馬神經(jīng)元損害情況，計(jì)數(shù)大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元陽(yáng)性細(xì)胞個(gè)數(shù)。結(jié)果：新型皮層刺激儀器組驚厥閾值較傳統(tǒng)皮層刺激儀器組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；新型儀器組開始刺激到刺激結(jié)束所需時(shí)間較傳統(tǒng)皮層刺激儀器組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3組大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：新型皮層刺激儀器相比于傳統(tǒng)皮層刺激儀器以較低刺激參數(shù)達(dá)到局灶性癲癇發(fā)作閾值，能提高刺激效率，縮短檢查所需要的時(shí)間；兩種皮層電刺激儀器在刺激過(guò)程中均不會(huì)對(duì)海馬產(chǎn)生明顯的損害。

關(guān)鍵詞""顳葉癲癇；皮層電刺激；皮層驚厥閾值；實(shí)驗(yàn)研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.07.009

癲癇是一種常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球范圍內(nèi)活動(dòng)性癲癇病人約5 100萬(wàn)人^［1］。當(dāng)大腦的一部分或整個(gè)大腦出現(xiàn)異常、過(guò)度或同步的神經(jīng)元放電時(shí)，就會(huì)發(fā)生癲癇發(fā)作^［2-3］，導(dǎo)致病人出現(xiàn)短暫體征和癥狀。約有1/3的病人無(wú)法用藥物進(jìn)行有效控制^［4］，對(duì)于耐藥性局灶性癲癇病人而言，切除手術(shù)優(yōu)于單獨(dú)的長(zhǎng)期藥物治療^［5］，手術(shù)是控制耐藥性癲癇發(fā)作的最有效治療方法^［6］。手術(shù)的實(shí)施需要術(shù)前進(jìn)行完善的癲癇灶和致癇節(jié)點(diǎn)評(píng)估。皮層電刺激技術(shù)通過(guò)安置的顱內(nèi)電極施加電脈沖刺激引起大腦局部神經(jīng)元異常放電，當(dāng)電刺激強(qiáng)度達(dá)到癲癇發(fā)作閾值可誘發(fā)癲癇發(fā)作。通過(guò)比較電刺激過(guò)程中的后放電與癲癇慣常發(fā)作網(wǎng)絡(luò)之間的電生理區(qū)別，"可以更精準(zhǔn)識(shí)別癲癇區(qū)（產(chǎn)生癲癇發(fā)作的區(qū)域）及語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)功能皮層，避免病人術(shù)后功能障礙。

傳統(tǒng)的皮層刺激儀（如尼高利公司）僅能單次輸出固定幅值的電流脈沖，操作過(guò)程根據(jù)病人對(duì)不同電流強(qiáng)度的反應(yīng)不斷調(diào)整輸出電脈沖參數(shù)，這一過(guò)程時(shí)是十分耗時(shí)的^［7］。在刺激過(guò)程中設(shè)置過(guò)高的電流脈沖會(huì)引起大腦皮層過(guò)度興奮，引起非致癇灶皮層的響應(yīng)，導(dǎo)致假陽(yáng)性，影響致癇灶定位。因此，研發(fā)高效率和安全的皮層電刺激儀器是迫切需要的。基于上述情況，本研究團(tuán)隊(duì)與太原理工大學(xué)聯(lián)合研發(fā)的專利新型皮層電刺激儀器內(nèi)置自動(dòng)調(diào)節(jié)輸出電路和脈沖發(fā)生器。通過(guò)手術(shù)植入顱內(nèi)電極，儀器輸出端通過(guò)電導(dǎo)聯(lián)與腦內(nèi)電極相連，設(shè)置輸出參數(shù)后，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，輸出自動(dòng)階梯式上升恒流單相斜坡梯形波雙極脈沖電流，迅速達(dá)到設(shè)置電流強(qiáng)度。過(guò)程中無(wú)需技術(shù)人員手動(dòng)調(diào)整輸出參數(shù)，在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到病人癲癇閾值強(qiáng)度，更高效確定大腦皮層癲癇閾值。在刺激過(guò)程中，儀器控制輸出電壓，可以實(shí)現(xiàn)更安全的電脈沖刺激。

本研究通過(guò)將新型皮層刺激儀器電刺激癲癇鼠的癲癇閾值及檢測(cè)所需時(shí)間，與傳統(tǒng)皮層刺激儀器的刺激結(jié)果進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)新型皮層刺激儀器效率優(yōu)越性及電刺激后大鼠海馬神經(jīng)元的損害情況。為新型皮層刺激儀器投入臨床使用提供基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 儀器與主要試劑

匹羅卡品（Sigma公司）、氯化鋰（Sigma公司）、硫酸阿托品（Sigma公司）、地西泮（成都貝特藥業(yè)股份有限公司）、腦立體定位儀（成都泰盟儀器有限公司）、傳統(tǒng)皮層刺激儀器（nihon kohden公司）、新型皮層刺激儀器（基于STM32單片機(jī)的雙極性脈沖人腦癲癇閾值刺激儀）。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

選用清潔級(jí)雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠30只，體質(zhì)量220～240 g，動(dòng)物購(gòu)自山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（晉）2019-0004。動(dòng)物可自由進(jìn)食水和食物，單籠喂養(yǎng)，飼養(yǎng)間12 h光照與12 h黑暗交替（07：00開始光照）。

1.2 方法

1.2.1 建立氯化鋰-匹羅卡品點(diǎn)燃顳葉癲癇大鼠模型及動(dòng)物分組

取成年雄性SD大鼠30只，在清醒狀態(tài)下腹腔注射氯化鋰127 mg/kg，20 h后注射硫酸阿托品1 mg/kg，注射完硫酸阿托品后30 min腹腔注射匹羅卡品30 mg/kg，觀察大鼠行為學(xué)改變。癥狀發(fā)作評(píng)估以Racine分級(jí)為標(biāo)準(zhǔn)（見表1）。若30 min內(nèi)無(wú)癲癇發(fā)作癥狀可按照10 mg/kg劑量追加，直至大鼠出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)^［8］，表現(xiàn)為持續(xù)強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（Racine Ⅳ或以上的癲癇發(fā)作），為避免動(dòng)物死亡，持續(xù)發(fā)作1 h后給予腹腔注射地西泮10 mg/kg予以終止癲癇持續(xù)發(fā)作。終止發(fā)作后2周，觀察大鼠出現(xiàn)自發(fā)性癲癇發(fā)作，視為慢性顳葉癲癇大鼠造模成功。造模成功的慢性顳葉癲癇大鼠隨機(jī)分為新型皮層刺激儀器組（新型儀器組）及傳統(tǒng)皮層刺激儀器組（傳統(tǒng)儀器組）及對(duì)照組，每組10只。本研究獲得山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：DWLL-2024-024）。

1.2.2 大鼠皮層電極的安置

腹腔注射2%戊巴比妥鈉（0.3 mL/100 g）麻醉大鼠，大鼠麻醉后固定在腦立體定位儀上。用碘伏消毒后呈矢狀剪開頭部皮膚，去除皮下軟組織，并用雙氧水處理顱骨表面，充分暴露出骨縫及前囟即"bregma 點(diǎn)。選擇額頂部皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)，定位點(diǎn)在前囟后方（前囟后2 mm，中線外側(cè)3 mm），用顱骨鉆在相應(yīng)部位鉆孔，安放不銹鋼電極，每個(gè)不銹鋼電極頭部通過(guò)金屬絲連接著一個(gè)導(dǎo)電性良好的金屬管，將不銹鋼電極基座上的金屬絲和連接管穿過(guò)電極帽，用牙科水泥固定電極帽。術(shù)畢保溫，觀察大鼠呼吸、心率、體溫，30 min后各項(xiàng)指標(biāo)均屬正常，將鼠放回飼養(yǎng)籠。恢復(fù)1周后開始電刺激，對(duì)照組大鼠僅安放電極，不進(jìn)行電刺激。

1.2.3 皮層電刺激

術(shù)后1周開始對(duì)新型皮層刺激儀器組及傳統(tǒng)皮層刺激儀器組的大鼠進(jìn)行皮層電刺激，新型皮層刺激儀器的刺激參數(shù)：強(qiáng)度在15 s 內(nèi)從0增大至2 000 μA 的電流；波寬"2 ms；輸出自動(dòng)提升幅值的單相斜坡梯形雙極脈沖。傳統(tǒng)皮層刺激儀器組的刺激參數(shù)：從100 μA開始逐次遞加100 μA；波寬2 ms；輸出固定幅值的脈沖波，單次刺激持續(xù)5 s。采用上述參數(shù)給予大鼠皮層電刺激，并記錄其驚厥閾值，驚厥閾值定義為能夠使其產(chǎn)生單側(cè)前肢抽搐時(shí)的電流強(qiáng)度，即局限性發(fā)作的驚厥閾值，并記錄刺激開始到出現(xiàn)單側(cè)前肢抽搐發(fā)作時(shí)所需的時(shí)間，刺激過(guò)程采用視頻錄像，以避免人為主觀因素產(chǎn)生干擾，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.2.4 病理學(xué)染色

在電刺激結(jié)束后，將大鼠麻醉后灌心取腦，取出大腦后用10%甲醛固定24 h，常規(guī)石蠟包埋，選取前囟后1.5～5.5 mm的組織做連續(xù)冠狀位病理切片，片厚"4 μm，尼氏染色，光鏡下計(jì)數(shù)海馬CA3區(qū)神經(jīng)元陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較使用Bonferroni法進(jìn)行校正。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大鼠行為學(xué)表現(xiàn)

刺激前30 min使大鼠自由活動(dòng)，避免外部刺激影響。電刺激時(shí)，隨著刺激強(qiáng)度增加，行為學(xué)表現(xiàn)為面部抽動(dòng)，如嘴部抽動(dòng)、動(dòng)須；進(jìn)而頸部肌肉的抽動(dòng)；出現(xiàn)全身僵立；直至單側(cè)肢體的抽搐時(shí)立刻停止電刺激，抽搐停止。

2.2 新型儀器組及傳統(tǒng)儀器組驚厥閾值比較

比較達(dá)到局限性癲癇發(fā)作時(shí)的閾值，新型儀器組驚厥閾值顯著低于傳統(tǒng)儀器組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 新型儀器組及傳統(tǒng)儀器組開始刺激到刺激結(jié)束所需時(shí)間比較

新型儀器組開始刺激到刺激結(jié)束所需時(shí)間較傳統(tǒng)皮層刺激儀器組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表3。

2.4 3組海馬CA3區(qū)神經(jīng)元陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)比較

單因素方差分析顯示，3組海馬神經(jīng)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），提示兩種皮層電刺激儀器電刺激后對(duì)癲癇鼠海馬神經(jīng)元損傷與無(wú)刺激的對(duì)照組相比無(wú)明顯差異。詳見表4、圖1。

3 討論

癲癇是一種改變大腦正常連接的疾病^［9］，癲癇發(fā)作期和發(fā)作間期異常的大腦放電改變了區(qū)域廣泛的網(wǎng)絡(luò)連接^［10］，癲癇手術(shù)干預(yù)通過(guò)阻斷致癇網(wǎng)絡(luò)，防止癲癇發(fā)作和正常腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變^［11］，在術(shù)前評(píng)估中，電刺激是一種直接研究解剖功能相關(guān)性的方法。皮層電刺激技術(shù)通過(guò)誘導(dǎo)癲癇發(fā)作確定致癇灶，有利于精準(zhǔn)手術(shù)干預(yù)。定位功能區(qū)，防止切除功能區(qū)域?qū)е滦g(shù)后神經(jīng)和認(rèn)知功能障礙^［12］。皮層電刺激技術(shù)還可以為定義皮質(zhì)功能連通性和癲癇發(fā)作網(wǎng)絡(luò)提供幫助^［13-14］。實(shí)現(xiàn)術(shù)后癲癇發(fā)作控制、生活質(zhì)量和整體功能的顯著改善^［15］。

皮層電刺激過(guò)程中，電流強(qiáng)度是影響電刺激靈敏度和特異性的最重要參數(shù)之一。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明新型儀器能以較小的電流強(qiáng)度達(dá)到引起癲癇局灶性發(fā)作的最低癲癇閾值。在皮層定位過(guò)程中，使用雙極電極以50 Hz的頻率傳遞雙相波，促進(jìn)平行于雙極軸的神經(jīng)細(xì)胞的興奮^［16］。識(shí)別陽(yáng)性皮質(zhì)部位。刺激也從初級(jí)感覺或運(yùn)動(dòng)區(qū)域定位開始，但電流強(qiáng)度逐漸增加，直到檢測(cè)到感覺或運(yùn)動(dòng)變化^［17］。理想的刺激電流是產(chǎn)生最局部的電流分布，并使用最低的電流強(qiáng)度^［18］。本實(shí)驗(yàn)中兩組刺激儀器輸出相同頻率電流脈沖，而與傳統(tǒng)儀器不同的是新型儀器輸出可連續(xù)自動(dòng)調(diào)節(jié)幅值的脈沖，提示新型皮層電刺激儀采用這種新型刺激輸出是效率提高的原因，在刺激未達(dá)刺激閾值時(shí)，可持續(xù)進(jìn)行電刺激，中間沒(méi)有停止間期。

本實(shí)驗(yàn)創(chuàng)新性在于模擬了臨床電刺激誘導(dǎo)癲癇病人局灶性癲癇發(fā)作的過(guò)程，實(shí)驗(yàn)選用了國(guó)際常用的氯化鋰-匹羅卡品誘導(dǎo)的慢性顳葉癲癇大鼠模型^［19］作為電刺激對(duì)象，顳葉皮層電刺激不易誘發(fā)相應(yīng)肢體運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，因此選擇額葉作為刺激位點(diǎn)，記錄電刺激時(shí)肢體反應(yīng)。

在21世紀(jì)，皮層電刺激仍是神經(jīng)外科病人腦功能區(qū)域定位的黃金標(biāo)準(zhǔn)^［21-22］。在傳統(tǒng)電刺激儀器的臨床實(shí)踐中，一個(gè)顯著的局限性在于其輸出的固定電流幅值較低，限制了其在刺激大腦時(shí)的作用強(qiáng)度，當(dāng)單次輸出電流強(qiáng)度未達(dá)到觸發(fā)癲癇發(fā)作最小閾值時(shí)，電流參數(shù)設(shè)置差值較大，增強(qiáng)的電流強(qiáng)度會(huì)使激活腦區(qū)擴(kuò)大，模糊致癇灶的邊界，降低定位的精確度。最大電流、脈沖持續(xù)時(shí)間和電荷密度對(duì)該技術(shù)的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性和安全性具有重要影響^［22］，過(guò)高的電荷密度也有可能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷^［23］。新型皮層刺激儀采用的輸出模式使在最小的刺激電流下達(dá)到理想效果，避免高電流強(qiáng)度刺激臨近結(jié)構(gòu)，減少損傷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示新型皮層刺激儀顯著降低檢測(cè)大鼠局灶性癲癇發(fā)作時(shí)間（Plt;0.05），因?yàn)樾滦痛碳x通過(guò)內(nèi)置智能算法，在短時(shí)間內(nèi)迅速提升電流輸出幅值，有效縮短檢查時(shí)間。同時(shí)病理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在新型皮層刺激儀器刺激后海馬神經(jīng)元計(jì)數(shù)與對(duì)照組無(wú)明顯差異，提示該新型儀器刺激對(duì)腦神經(jīng)元無(wú)明顯損害，安全性較好。

綜上所述，本研究通過(guò)建立癲癇大鼠模型，測(cè)試評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)新型皮層電刺激儀器的效率及電刺激對(duì)癲癇鼠腦神經(jīng)元的影響。結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)儀器（尼高利公司）相比，新型儀器的皮層刺激所需要時(shí)間顯著縮短，提高工作效率，同時(shí)兩種刺激儀器均對(duì)神經(jīng)細(xì)胞安全。為以后該新型儀器的臨床研究提供重要的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

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（收稿日期：2024-04-10）

（本文編輯"郭懷印）