熱毒寧治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的Meta分析

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)熱毒寧注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的有效性、安全性與經(jīng)濟(jì)性。方法 檢索數(shù)據(jù)庫中符合納排標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)由2人獨(dú)立進(jìn)行，進(jìn)行Meta分析。共納入6項(xiàng)研究，514例患兒。結(jié)果 熱毒寧注射液聯(lián)合西藥治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的總有效率高于西藥組，咳嗽、呼吸困難、喘鳴音消失時(shí)間、住院時(shí)間均比西藥組短，且降低炎性因子水平、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞水平上優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。熱毒寧注射液聯(lián)合西藥治療患兒的不良事件發(fā)生率低于西藥組，且住院費(fèi)用低于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論 熱毒寧注射液聯(lián)合西藥治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎可提高臨床療效，安全性良好，住院費(fèi)用更少。

[關(guān)鍵詞] 熱毒寧注射液；呼吸道合胞病毒肺炎；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R272" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A""" [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.012

Meta-analysis of Reduning in the treatment of respiratory syncytial virus pneumonia in children

WANG Hui¹， WANG Xuefeng²， LI Ruixue¹， MU Jingwen¹， ZHANG Xiuying²

1.First Chinical Medical College， Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110847， Liaoning， China; """2. Department Pediatrics， Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110000， Liaoning， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy， safety and economy of Reduning injection in the treatment of respiratory syncytial virus pneumonia in children. Methods Randomized controlled trials that met the inclusion and exclusion criteria in database were searched. The data extraction and quality evaluation of the literature were performed independently by two people. Meta-analysis was performed. A total of 6 studies involving 514 children were included. Results The total effective rate of Reduning injection combined with western medicine in the treatment of children with respiratory syncytial virus pneumonia was higher than that in western medicine group. The cough， dyspnea， wheezing disappearance time， hospitalization time were shorter than those in western medicine group， and the levels of inflammatory factors and immune cells were better than those in western medicine group. The incidence of adverse events in Reduning injection combined with western medicine group was lower than that in western medicine group， and the hospitalization cost was lower than that in western medicine group. The above results were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion Reduning injection combined with western medicine in the treatment of children with respiratory syncytial virus pneumonia can improve the clinical efficacy， with good safety and less hospitalization costs.

[Key words] Reduning injection; Respiratory syncytial virus pneumonia; Meta-analysis

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是5歲以下兒童急性下呼吸道感染（acute lower respiratory tract infection，ALRTI）的主要病原體^[1-2]。部分患兒臨床過程表現(xiàn)為肺炎，出現(xiàn)呼吸急促、喘息、喂養(yǎng)困難、精神萎靡等^[3-4]。RSV在中國5歲以下兒童社區(qū)獲得性肺炎中的病原發(fā)現(xiàn)占比17.3%，最常檢出占比15.2%^[5-6]。目前，對(duì)呼吸道合胞病毒肺炎（respiratory syncytial virus pneumonia，RSVP）尚無特異性治療方法。研究顯示熱毒寧注射液具有退熱、抗炎、抗病毒作用，能直接滅活及抑制RSV^[7-8]?，F(xiàn)階段臨床上已有熱毒寧注射液治療兒童RSVP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized clinical trial，RCT），但相關(guān)研究的樣本量較少。本研究對(duì)熱毒寧注射液治療兒童RSVP進(jìn)行Meta分析，為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 "資料與方法

1.1" 文獻(xiàn)篩選

檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、CBM、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)7個(gè)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建立到2024年3月。此外，檢索中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫，檢索未發(fā)表文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)提?。孩傺芯刻卣鳎鹤髡?、年份、國家、樣本量；②研究對(duì)象基本特征：性別、年齡、病程；③干預(yù)措施：治療組和對(duì)照組的藥物和療程；④結(jié)果信息：結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)；⑤偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)要素。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合RSVP診斷標(biāo)準(zhǔn)^[9]且納入患兒無其他合并疾?。虎趪鴥?nèi)外關(guān)于熱毒寧注射液治療兒童RSVP的RCT，無論是否采用分配隱藏及盲法，資料齊全，語種不限；③干預(yù)措施治療組采用熱毒寧注射液聯(lián)合西藥，對(duì)照組采用西藥；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、咳嗽、呼吸困難、喘鳴音消失時(shí)間、住院時(shí)間、炎癥因子、免疫細(xì)胞水平、不良事件、住院費(fèi)用。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)物試驗(yàn)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；②診斷不明確，療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，文獻(xiàn)信息不全或無法獲取全文；③干預(yù)措施不符；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤排除回顧性研究、病例報(bào)告和方案。

1.2 "文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

檢索得到文獻(xiàn)90篇，經(jīng)去重后閱讀題錄和全文進(jìn)行篩選，最終納入進(jìn)行分析的文獻(xiàn)6篇，共計(jì)514例患兒。由兩名研究者通過Cochrane的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具（risk of bias，ROB）對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。當(dāng)存在差異且無法通過協(xié)商解決時(shí)，咨詢第3名研究者。

1.3 "統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示，連續(xù)性變量用均數(shù)差（mean difference，MD）表示，效應(yīng)量用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。異質(zhì)性分析用I²檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性較小（I²≤50%，P≥0.1）時(shí)采用固定效應(yīng)模型；異質(zhì)性較大（I²≥50%，P≤0.1）時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)不能合并的資料用定性描述，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1 "文獻(xiàn)的基本特征

共納入6篇文獻(xiàn)，514例患兒，治療組259例，對(duì)照組255例。其中提及總有效率5篇，咳嗽、呼吸困難消失時(shí)間6篇，喘鳴音消失時(shí)間5篇，住院時(shí)間4篇，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6 有5篇，IL-1、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）4篇，CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺ 4篇，不良事件6篇，住院費(fèi)用3篇，見表1。

2.2 "質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用ROB評(píng)價(jià)工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。其中5篇提到具體的隨機(jī)分配方法為低風(fēng)險(xiǎn)，剩余1篇為不清楚；納入研究均未提及分配隱藏，評(píng)價(jià)為不清楚；均未提及盲法，評(píng)價(jià)為不清楚；均未提及病例脫落，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；預(yù)先的設(shè)計(jì)均充分報(bào)告，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；無法判斷是否存在其他偏倚，評(píng)價(jià)為不清楚，見圖1。

2.3 "Meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率 "5項(xiàng)研究^{[10-12，14-15]}報(bào)道總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間不存在異質(zhì)性（P=0.700，I²=0），采用固定效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.22，95%CI：1.13～1.33，Plt;0.001）。

2.3.2" 咳嗽、呼吸困難、喘鳴音消失時(shí)間" 6項(xiàng)研究^[10-15]報(bào)道咳嗽、呼吸困難消失時(shí)間?？人韵r(shí)間異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較小（P=0.140，I²=40%），采用固定效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD= –2.48，95%CI：–2.62～ –2.34，Plt;0.001）；呼吸困難消失時(shí)間異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較大（Plt;0.001，I²=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD= –2.18，95%CI：–2.81～ –1.56，Plt;0.001）。5項(xiàng)研究^[10-14]報(bào)道喘鳴音消失時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較大（Plt;0.001，I²=91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD= –2.30，95%CI：–2.82～ –1.79，Plt;0.001）。

2.3.3" 炎癥因子 "5項(xiàng)研究^[10-14]報(bào)道治療前后IL-6水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較大（Plt;0.001，I²=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD= –18.79，95%CI：–23.37～ –14.71，Plt;0.001）。4項(xiàng)研究^{[10，12-14]}報(bào)道治療前后IL-1、TNF-α水平。IL-1異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較大（Plt;0.001，I²=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD= –17.50，95%CI：–21.63～ –13.37，Plt;0.001）；TNF-α異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較大（P=0.030，I²=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD= –14.21，95%CI：–16.16～ –12.27，Plt;0.001）。

2.3.4" 免疫細(xì)胞 "4項(xiàng)研究^{[10-11，13-14]}報(bào)道治療前后CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺水平。CD3⁺異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較?。?em>P=0.130，I²=47%），采用固定效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=3.89，95%CI：2.45～5.33，Plt;0.001）；CD4⁺異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間無異質(zhì)性（P=0.730，I²=0），采用固定效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=5.21，95%CI：4.18～6.23，Plt;0.001）；CD8⁺異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較大（Plt;0.001，I²=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD= –4.23，95%CI：–6.09～ –2.37），Plt;0.001）。

2.3.5 "住院時(shí)間 "4項(xiàng)研究^[12-15]報(bào)道住院時(shí)間。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較大（Plt;0.001，I²=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD= –2.80，95%CI：–3.81～ –1.79，Plt;0.001）。

2.3.6" 安全性" 6項(xiàng)研究^[10-15]報(bào)道不良事件。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較小（P=0.100，I²=46%），" 采用固定效應(yīng)模型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.49，95%CI：0.31～0.78，P=0.003）。

2.3.7" 住院費(fèi)用分析 "3項(xiàng)研究^[12-14]報(bào)道住院費(fèi)用。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較大（P=0.007，I²=80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD= –747.84，95%CI：–856.92～ –638.76，Plt;0.001）。

3 "討論

RSVP由RSV感染引起，起病急、病情變化快，臨床表現(xiàn)為咳嗽、喘息、氣促，重癥有明顯呼吸困難、喘憋、鼻煽及三凹征，如不及時(shí)治療可并發(fā)心力衰竭^{[3-4，16-17]}。目前尚無特異性治療藥物，利巴韋林安全性尚不確定^[18]。RSVP屬于中醫(yī)學(xué)肺炎喘嗽范疇，肺氣郁閉是病機(jī)關(guān)鍵?！榜唏傩海w屬純陽，所患熱病最多”^[19]。邪氣由口鼻或皮毛而入，內(nèi)犯于肺，肺失宣肅，不解則化熱入里，痰熱互結(jié)，進(jìn)而出現(xiàn)痰熱、毒熱閉肺等重癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)RSV感染氣道上皮后促進(jìn)Th2和Th17淋巴細(xì)胞的分化，呈現(xiàn)Th2優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答，進(jìn)而出現(xiàn)氣道高反應(yīng)。RSV導(dǎo)致機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群動(dòng)態(tài)失衡，同時(shí)還可釋放一系列炎性介質(zhì)，最終引起局部炎性反應(yīng)和周圍水腫^[20-21]。T淋巴細(xì)胞亞群異?？赡軈⑴cRSVP患兒病情進(jìn)展^[22-23]。RSV長期存在可影響氣道微生態(tài)平衡，導(dǎo)致氣道重塑引起氣道高反應(yīng)^[24]。

熱毒寧注射液由梔子、金銀花和青蒿制成，具有清熱、疏風(fēng)、解毒之功。梔子能瀉火除煩、清熱解毒、清熱利濕，其梔子苷、熊果酸、番紅花素等具有解熱、抗炎的功效，有效減少炎癥因子產(chǎn)生進(jìn)而緩解炎癥反應(yīng)^[25]。金銀花可清熱解毒、疏散風(fēng)熱，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其通過減少TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達(dá)，減少炎性損傷及巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生而發(fā)揮抗RSV作用^[26]；金銀花還可直接滅活RSV，抑制其在體內(nèi)的增殖^[27]。青蒿能清熱除蒸、解暑截瘧，其有效成分青蒿素可抑制T淋巴細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞分化，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力^[28]；還可下調(diào)IL-6、TNF-α等，減少肺部損傷^[29]。諸藥合用可發(fā)揮抗病毒、抗炎和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功效。

本研究Meta分析結(jié)果顯示，熱毒寧注射液聯(lián)合西藥與單用西藥治療兒童RSVP相比，可提高臨床總有效率，縮短咳嗽、呼吸困難、喘鳴音消失時(shí)間及住院時(shí)間，降低IL-6、IL-1、TNF-α水平，提高CD3⁺、CD4⁺水平，降低CD8⁺水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能；在安全性方面，納入的RCT全部提及不良事件，其中1篇報(bào)道熱毒寧注射液聯(lián)合西藥治療的不良事件數(shù)多于西藥組，剩余5篇均少于西藥組，總體分析熱毒寧聯(lián)合西藥治療的不良事件發(fā)生率更低，安全性良好；在經(jīng)濟(jì)性方面，熱毒寧注射液聯(lián)合西藥治療的住院費(fèi)用更少。熱毒寧注射液治療兒童RSVP可獲得良好的臨床效果，具有一定的推廣意義。

本研究存在一定不足：①部分納入文獻(xiàn)未能使用高質(zhì)量的方法學(xué)，有個(gè)別未提及盲法，納入的研究均未提及分配隱藏，在一定程度上存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚等；②缺少國外的研究文獻(xiàn)、灰色文獻(xiàn)和陰性結(jié)果；③納入研究數(shù)量有限，總體樣本量偏少；④在研究設(shè)計(jì)階段，研究僅報(bào)道熱毒寧注射液聯(lián)合西藥治療兒童RSVP的短期療效和安全性，缺少隨訪。

綜上，熱毒寧注射液聯(lián)合西藥治療兒童RSVP的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)西藥治療，且安全性高，住院費(fèi)用更低。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–02–19）

（修回日期：2025–05–12）

基金項(xiàng)目：中央財(cái)政轉(zhuǎn)移地方支付項(xiàng)目（2022）

通信作者：王雪峰，電子信箱：lnzywxf@163.com