非奈利酮治療2型糖尿病腎病有效性和安全性的Meta分析

【中圖分類號】 R587.24 【文獻標(biāo)識碼】 ADOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0526

【Abstract】BackgroundFinerenone，a nonsteroidal mineralocorticoid antagonist，is anovel therapeuticagent forrenalprotectioninpatients withdiabetic kidneydisease，joiningtheranksofangiotensin-convertingenzyeinhibitorsand sodium-glucosecotransporter2inhibitorsinprovidingrenalprotectionforsuchpatients.Recently，twometa-analysesfocusing onpatientswithchronickidneydiseasehaveyieldedconflictingconclusionsregardingtheimpactoffinerenoneonthedeclineof estimatedglomerularfiltrationrate（eGFR）.Inlightof this，thepresentmeta-analysisspecificalltargets thepopulation with type2diabetes，aiming tothoroughly investigatetheeficacyandsafetyoffinerenone.ObjectiveTosystematically evaluate theeficacyandsafetyoffnerenoneinpatientswithtype2diabetesandkidneydisease.MethodsAcomputerizedearchwas conductedintheCochraneLibrary，WebofScience，Embase，andPubMeddatabases，covering theperiodfromtheir inception toApril2O24.Literature wasscreenedanddataextractedaccordingtotheinclusionandexclusioncriteria.Meta-analysis was performed usingRevman 5.3，comparing indicators such as theurinealbumin-to-creatinineratioandestimatedglomerular filtrationrateintype2diabetespatientstreatedwith finerenone.ResultsAtotalof7articleswereultimatelyincluded，involving15528patients.Theresultsshowedthatcomparedwiththecontrol group，interventiongroup（usingfinerenone）had statisticallysignificantdiferencs intheurinealbumin-tocreainineratio（SMD=-0.46，95%CI=-0.48to-0.39，Plt;0.05）， estimated glomerular filtration rate （SMD=-0.15，95%CI=-0.19 to-0.10， P lt;0.05），renal composite endpoint（OR=0.83， 95%CI=0.75 to 0.92，Plt;0.05），all-cause mortality（OR=0.88，95%CI=0.78 to 0.99，Plt;0.05），and end-stage renal disease （0R=0.88，95%CI=0.78 to 0.99， P lt;0.05）.Compared with the control group，intervention group significantly increased the risk of hyperkalemia（OR=2.13，95%CI=1.89 to 2.39， P lt;0.05）.Conclusion Finerenone can significantly improve renalcomposite endpoint events in patients withtype2diabetes and kidney disease，reducetheurine albumin-to creatinineratio，andslowdownthedeclineofestimatedglomerularfiltrationrate；however，atentionshouldbepaidtoherisk of hyperkalemia during treatment.

【Key words】 Finerenone；Diabetic nephropathies；Safety；Efficacy；Meta-analysis

糖尿病已被廣泛認(rèn)可為慢性腎臟病（chronic kidneydisease，CKD）的一個主要誘因，全球CKD病例中約60% 是由糖尿病發(fā)展而來。盡管衛(wèi)生機構(gòu)已經(jīng)實施了多項有效措施以降低與糖尿病CKD相關(guān)的風(fēng)險因素，但CKD 導(dǎo)致的死亡以及病情惡化至終末期腎病（end-stagerenal disease，ESRD）的比率仍在增加［1]

腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（renin-angiotensinsysteminhibitor，RASi）和鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-glucose linked transporter-2 inhibitor，SGLT-2i）已被證實可以減緩糖尿病腎病（diabeticnephropathy，DN）的進展［2-3］。此外，越來越多的研究證據(jù)表明，鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoidreceptor，MR）的過度激活是促進CKD發(fā)展的關(guān)鍵因素[4]。近期的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進一步證實，應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptorantagonist，MRA）能夠有效地延緩2型糖尿病患者的CKD進展［5]盡管如此，傳統(tǒng)的甾體類MRA，例如螺內(nèi)酯和依普利酮，由于可能引起性激素相關(guān)的不良反應(yīng)以及增加高鉀血癥的風(fēng)險，其在CKD治療中的應(yīng)用尚未得到充分的研究和廣泛的接受。與此相對照，非甾體MRA，如非奈利酮，展現(xiàn)了更高的受體選擇性，并有效減少了傳統(tǒng)留體MRA可能導(dǎo)致的性激素相關(guān)不良事件，同時降低了高鉀血癥的風(fēng)險[6。非奈利酮不僅在腎臟中有分布，也在心臟組織中發(fā)揮作用，能夠同時抑制由MR過度激活引起的心臟和腎臟炎癥及纖維化過程，為患者提供了心臟和腎臟的雙重保護作用[7]

既往發(fā)表的Meta分析研究了非奈利酮與安慰劑在治療腎臟疾病方面的療效，包括對尿白蛋白與肌酐比率（urinealbumincreatinineratio，UACR）及估算腎小球濾過率（estimatedglomerularfiltrationrates，eGFR）等指標(biāo)的影響[8-9]。這些研究在腎臟指標(biāo)的改善上得出了一致的結(jié)果，但在減緩eGFR下降方面結(jié)果各異，且在納入的研究中，GHOSAL等[10]的研究未納入2型糖尿病患者。最近發(fā)表的Meta分析表明非奈利酮可以顯著降低UACR、減緩eGFR的降低，且安全性良好。然而，這些研究普遍存在的一個局限性是納人的研究數(shù)量有限。

本研究的目的是對非奈利酮在DN患者中的療效和安全性進行更全面的評估，旨在為臨床實踐提供更加堅實的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。

1資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為2型糖尿病合并腎病的患者。（2）干預(yù)措施為干預(yù)組患者使用非奈利酮。（3）研究類型為公開發(fā)表的DN患者應(yīng)用非奈利酮治療的隨機對照試驗。（4）結(jié)局指標(biāo)為有效性結(jié)局指標(biāo)包括UACR、eGFR基線到隨訪結(jié)束時的變化。（5）安全性結(jié)局指標(biāo)包括腎臟復(fù)合終點（腎衰竭、因腎臟原因死亡、eGFR下降 ?40% ）、急性腎衰竭［eGFRlt;15mL?min^-1 ·（ 1.73m² ）-1］、高鉀血癥（血鉀 ?5.5 mmol/L ）、全因死亡率、ESRD（開始腎臟替代治療，腎移植，血清肌酐 gt;6.0mg/dL 或腎功能衰竭）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）涉及1型糖尿病人群；（2）缺少數(shù)據(jù)、聯(lián)系原作者也無法獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2文獻檢索策略

系統(tǒng)檢索Web of Science、PubMed、CochraneLibrary、Embase，文獻納入?yún)^(qū)間為建庫至2024年4月。檢索關(guān)鍵詞為“Finerenone”“kerendia”“BAY94-8862”“Renal Insufficiency，Chronic”“Chronic Renal Insufficiencies” \"RenalInsufficiencies，Chronic” \"randomized controlledtrials” \"placebos” “random allocation” 。

1.3文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

首先獨立審閱每篇文獻的標(biāo)題和摘要，以排除那些明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。隨后，對于可能符合條件的文獻，需閱讀其全文以進一步確認(rèn)其是否滿足納入標(biāo)準(zhǔn)。在資料提取階段，使用自制表格來系統(tǒng)記錄相關(guān)信息，具體包括以下3個方面，研究基本信息：涉及試驗的NCT編號、研究者姓名，以及文獻的發(fā)表時間等；患者的基本特征：包括性別、年齡、性別比例等；研究的評價指標(biāo)：涉及UACR、eGFR及腎臟綜合終點等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

本次研究采用Revman5.4軟件來執(zhí)行Meta分析。統(tǒng)計結(jié)果采用比值比（OR）、標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）及95% 置信區(qū)間進行描述。具體來說，對于連續(xù)性變量，采用SMD作為效應(yīng)量指標(biāo)；對于二分類變量OR作為效應(yīng)量指標(biāo)。為了評估不同研究結(jié)果間的異質(zhì)性，使用χ² 檢驗（顯著性水平 ∝ 設(shè)定為0.1），并結(jié)合 I² 來定量評估異質(zhì)性的程度。如果 I²lt;50% 且 Pgt;0.1 ，則認(rèn)為異質(zhì)性水平較低，采用固定效應(yīng)模型進行分析。反之，如果 P?0.1 且 I²?50% ，表明存在顯著異質(zhì)性，但由于本研究各指標(biāo)納人分析研究數(shù)量有限，為確保結(jié)果的精確性，均采用固定效應(yīng)模型分析。

2結(jié)果

2.1文獻篩選流程及結(jié)果

共檢索到184篇文獻，最終納入7篇文獻[11-17]（圖1）。

2.2 納入研究的特點

所納入的7篇研究共包括15528例患者，研究周期為4＼～163周，患者平均年齡73.1＼～62.9歲，平均UCAR值 851.9～18.8mg/g ，eGFR為 67.8～42.3mL?min^-1 ：（ 1.73m² ）-，其他詳細(xì)信息見表1。

2.3Meta分析：有效性

2.3.1UACR：共有5篇研究[1-12，4-16]報告了UACR相關(guān)結(jié)局，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為 I²=52% ， P=0.08 ，提示存在中度異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組UACR水平較對照組明顯降低（ _SMD=-0.46 95%CI=-0.49～-0.42 ， Plt;0.05 ），見圖2。

2.3.2eGFR：共有6篇研究[11-14，16-17]報告了eGFR 相關(guān)結(jié)局，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為 I²=68% ， P=0.009 ，提示存在中度異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組組eGFR水平下降速度較對照組明顯減慢（ SMD=-0.15 ， 95%CI= -0.19＼～-0.10， Plt;0.05 ），見圖3。

2.3.3腎臟復(fù)合終點：共有2篇研究[11.15]報告了腎臟復(fù)合終點相關(guān)結(jié)局，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為 I²=0% ，P=0.48 ，提示不存在異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，非奈利酮組腎臟復(fù)合終點事件風(fēng)險較對照組顯著降低（ OR=0.83 ， 95%CI=0.75～0.92 ， Plt;0.05 ），見圖4。

2.4Meta分析：安全性

2.4.1急性腎損傷：共有5篇研究[11-15]報告了腎臟復(fù)合終點關(guān)結(jié)局，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為 I²=0 ， P=0.50 提示不存在異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組和對照組急性腎損傷風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ OR=0.95 95%CI=0.79～1.14 ， P=0.57 ），見圖5。

2.4.2高鉀血癥：共有6篇研究[11-13.15-17]報告了高鉀血癥相關(guān)結(jié)局，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為 I²=69% ， P=0.006 提示存在中度異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組高鉀血癥事件發(fā)現(xiàn)風(fēng)險較對照組明顯增加（ OR=2.13 95%CI=1.89～2.39 ， Plt;0.05 ），見圖6。

2.4.3全因死亡率：共有 4篇研究[11.13，15-16]報告了全因死亡率相關(guān)結(jié)局，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為 I²=0 ， P=0.79 提示不存在異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組全因死亡率較對照組明顯降低（ OR=0.88 ， 95%CI=0.78～0.99 ，Plt;0.05 ），見圖7。

2.4.4ESRD：共有2篇研究[11，15]報告了ESRD相關(guān)結(jié)局，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為 I²=10% ， P=0.29 ，提示異質(zhì)性較低。Meta分析結(jié)果顯示，非奈利酮ESRD事件發(fā)生風(fēng)險較對照組明顯降低（ OR=0.88 ， 95%CI=0.78～0.99Plt;0.05 ），見圖8。

3討論

本研究結(jié)果顯示，非奈利酮在降低UACR和腎臟復(fù)合終點事件方面有顯著療效，這可能與其抗炎和抗纖維化的作用機制有關(guān)[18]。不過，在臨床應(yīng)用中，還需重點關(guān)注非奈利酮對eGFR的降低作用以及其增加高鉀血癥風(fēng)險的問題。盡管非奈利酮在降低全因死亡率和ESRD風(fēng)險方面呈現(xiàn)出積極效果，但鑒于這些發(fā)現(xiàn)是基于有限數(shù)量的研究得出的，因此仍需進一步開展更多研究來驗證這些效果的可靠性。

有研究發(fā)現(xiàn)在CKD4期或更早階段的患者中，醛固酮的水平可能升高至參考值的4倍，這種升高會引發(fā)靶器官組織中的炎癥和纖維化[19]。鑒于MR在腎臟和心臟兩個關(guān)鍵器官中均有表達，利用MRA來干預(yù)治療，已成為改善心血管和腎臟不良預(yù)后的重要策略［20]。非奈利酮是MRA的一個典型代表，其具有更高的選擇性，并且與傳統(tǒng)的MRA相比，引起男性乳腺發(fā)育和高鉀血癥的風(fēng)險較低[21] 。

有研究顯示，在腎臟功能指標(biāo)的研究中，尿白蛋白的變化與DN患者的ESRD及死亡風(fēng)險呈正相關(guān)性[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受非奈利酮治療的患者UACR水平、ESRD、全因死亡率顯著下降。盡管本研究的結(jié)果顯示，非奈利酮治療組的eGFR下降幅度有所減緩，但FIDELIO-DKD試驗所提供的長期跟蹤數(shù)據(jù)揭示了更深入的見解：非奈利酮治療組在4個月后eGFR下降的速度較對照組慢，而且在長達約26個月的觀察期間，非奈利酮治療組eGFR的下降幅度相對較小，表明非奈利酮可能對減緩腎功能衰竭的進展具有潛在的長期益處[]。非奈利酮的腎臟保護效果歸因于其抗炎、抗纖維化和抗氧化的多重作用機制[23]。該藥物能夠促進M2型巨噬細(xì)胞的分化，此類細(xì)胞作為抗炎性的免疫細(xì)胞，能夠通過白介素4（IL-4）受體信號通路，促進組織的有效修復(fù)并抑制纖維化的發(fā)展［24］。非奈利酮還展現(xiàn)了直接的抗纖維化作用，減少肌成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的積累，同時在小鼠腎臟疾病模型中下調(diào)了纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）和裸節(jié)同源物2（果蠅）（NKD2）的表達水平［25］。此外，非奈利酮的抗氧化特性表現(xiàn)在增強NO的生物利用度和提升SOD活性，進而改善內(nèi)皮功能［26]。這些研究結(jié)果支持非奈利酮對DN患者可能具有持續(xù)的腎臟保護效果。

在安全性方面，非奈利酮組不會顯著增加急性腎損傷的風(fēng)險，但是與對照組相比，其高鉀血癥的風(fēng)險顯著增加。本Meta分析納入的7篇研究中DN患者的背景治療藥物包括RASi，有研究表明盡管甾體MRA在治療接受RASi的患者時可能因高鉀血癥風(fēng)險的增加而受限［27］，但非甾體MRA非奈利酮也表現(xiàn)出與高鉀血癥的獨立相關(guān)性［28]。然而，在嚙齒類動物模型中非奈利酮在心臟與腎臟間的均衡分布可能有助于降低臨床研究中電解質(zhì)紊亂，包括高鉀血癥的風(fēng)險[7，16]。這一觀點基于非奈利酮的組織分布特征，暗示其可能在維持電解質(zhì)平衡方面具有潛在優(yōu)勢。此外，F(xiàn)IDELIO-DKD與FIGARO-DKD兩項試驗的匯總分析表明，在非奈利酮治療組中，因高鉀血癥而中止治療的比率是 1.7% ，安慰劑組則為 0.6% 。FIGARO-DKD試驗指出，非奈利酮治療組血鉀水平超過 5.5mmol/L 和 6.0mmol/L 的發(fā)生率分別為 13.5% 和 2.3% ，而安慰劑組的相應(yīng)數(shù)據(jù)為 2.3% 和 1.2% ，這些比率均處于臨床可接受的范圍內(nèi)［29］。盡管高鉀血癥水平有所增加，但非奈利酮組全因死亡率顯著降低，急性腎損傷發(fā)生率方面并無顯著差異。所以通過實施常規(guī)的血鉀水平監(jiān)測和高鉀血癥的規(guī)范管理，可以減少高鉀血癥的潛在影響，這為非奈利酮在臨床上的廣泛應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

本研究存在局限性：（1）部分研究的隨訪期較短，可能影響了對非奈利酮療效的準(zhǔn)確評估；（2）盡管整體研究規(guī)模較大，但納入的獨立研究數(shù)量有限，且有2項研究的樣本量分別為72和96，僅占總研究人群的 1.1% （168/15528），這可能限制了結(jié)果的普遍適用性；（3）在腎臟復(fù)合終點和ESRD事件的數(shù)據(jù)收集上，僅有兩項研究提供了相關(guān)信息，這表明可用數(shù)據(jù)量不足，可能影響了對這些特定結(jié)局指標(biāo)的深人分析。

4結(jié)論

非奈利酮以其特殊的作用機制，為DN的治療提供了新的策略。本Meta分析的結(jié)果顯示，非奈利酮在顯著減少DN患者中腎臟復(fù)合終點事件的同時，也能有效降低UACR水平并延緩eGFR的下降。另外，非奈利酮在治療期間需警惕高鉀血癥的風(fēng)險，并進行適當(dāng)監(jiān)測。未來的研究還應(yīng)考慮非奈利酮對不同患者群體（如不同年齡、性別、種族和基礎(chǔ)疾病狀況）的影響，以及其與其他藥物的相互作用。此外，長期隨訪研究對于評估非奈利酮的長期療效和安全性至關(guān)重要。在考慮將非奈利酮納入臨床治療決策時，醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡其潛在的益處與風(fēng)險，并為患者提供個體化的治療建議。

作者貢獻：阿迪力·吐爾孫負(fù)責(zé)研究設(shè)計、數(shù)據(jù)收集與整理、數(shù)據(jù)分析與解釋，撰寫論文初稿，對論文整體內(nèi)容進行把控與修改完善；程剛負(fù)責(zé)研究的協(xié)調(diào)與指導(dǎo)、整體研究方案的制訂與優(yōu)化，確保研究方向的科學(xué)性和可行性，對稿件整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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