Danuglipron與Orforglipron治療2型糖尿病療效及安全性的Meta分析

【摘要】背景目前已有多種胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RAs）用于治療2型糖尿病（T2DM），但多為皮下注射給藥，其給藥方式降低了患者的依從性。Danuglipron 和Orforglipron為新型口服小分子GLP-1RAs，未來可能會成為降糖藥物中強有力的選擇。目的系統評價Danuglipron與Orforglipron治療T2DM的療效及安全性。方法計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據知識服務平臺和維普網，收集比較Danuglipron或Orforglipron（試驗組）和安慰劑（對照組）治療T2DM療效與安全性的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均從建庫至2024年5月。根據預先設定的納人及排除標準進行篩選，并對篩選出的文獻進行質量評價，采用 RevMan5.4 軟件對數據進行Meta分析。結果共納入6篇文獻。分析結果顯示，在療效方面，相較于安慰劑組，Danuglipron/Orforglipron 組具有降低糖化血紅蛋白（ HbA_1c ）（ MD=-1.04 ，95%CI=-1.36～-0.73 ， Plt;0.01 ）、降低空腹血糖（FPG）（ MD=-1.88 ， 95%CI=-2.53～-1.23 ， Plt;0.01 ）及升高空腹血漿胰島素（FPI）水平（ MD=4.68 ， 95%CI=2.42～6.95 ， Plt;0.01 ）的作用，但在降低體質量方面兩組差異無統計學意義（ MD=-4.00，95%CI=-10.14～2.15，P=0.20） 。安全性方面，與安慰劑組相比，Danuglipron/Orforglipron組的惡心（ OR=7.85 ，95%CI=4.25～14.50 ， Plt;0.01 ）、嘔吐（ OR=9.45 ， 95%CI=4.19～21.31 ， Plt;0.01 ）、腹瀉（ OR=1.96 ， 95%CI=1.13～3.39 ，P=0.02 ）、食欲下降（ OR=4.56 ，95%CI=1.75＼～11.91， Plt;0.01 ）、消化不良（ OR=3.35 ， 95%CI=1.54～7.32 ， Plt;0.01 ）、暖氣（ OR=4.79 ，95%CI=1.13＼～20.23， P=0.03 ）、便秘（ OR=3.45 ， 95%CI=1.24～9.56 ， P=0.02 ）癥狀及總胃腸道不良反應（ OR=5.37 ， 95%CI=3.32～8.69 ， Plt;0.01 ）發生率增加，而腹脹（ OR=2.67 ， 95% CI=0.72＼～9.86， P=0.14 ）、頭痛（ OR=0.73 ，95%CI=0.37＼～1.42， P=0.35 ）發生率比較，差異無統計學意義。結論口服GLP-1RAs Danuglipron 和Orforglipron 能夠有效降低 HbA_lc 和FPG水平，升高FPI水平，同時也會增加惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降、消化不良、暖氣、便秘癥狀及總胃腸道不良反應的發生率，但對腹脹、頭痛的發生率無影響。

【關鍵詞】糖尿病，2型；Danuglipron；Orforglipron；循證醫學；療效；安全性；治療結果；Meta分析【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0484

【Abstract】Background Currently，there are several glucagon-like peptide-1 receptor agonists（GLP-1RAs） usedforthe treatmentoftype2diabetes（T2DM），butmostareadministeredbysubcutaneous injection，whichreducespatient compliance.DanuglipronandOrforglipronarenoveloralsmallmoleculeGLP-1RAs，which maybecomeastrong choice for hypoglycemicdrugsinthefuture.ObjectiveTosystematicallyevaluatetheeficacyandsafetyofDanuglipronandOrforglipronn thetreatmentofT2DM.MethodsAcomputerizedsearch wasperformedonseveralauthoritativedatabases，includingPubMed，Embase，Cochrane Library，WebofScience，SinoMed，CNKI，Wanfang Data，and VIPdatabases.Randomizedcontrolled trials（RCTs）comparing the eficacyand safetyofDanuglipronor Orforglipron（test group）and placebo（control group）for thetreatmentofT2DMwerecollected，andthetimeframeforsearchingwereallfrotheinceptionof thedatabases toMay2024. Screning wasconducted basedonpre-defined inclusion and exclusioncriteria，and thequalityofthe screened literature was evaluated，thedatawere meta-analyzedusingRevMan5.4software.ResultsAtotalof6studies wereincludedintheanalysis. Theresultsindicatedthatintermsofficacy，comparedtotheplacebogoup，theDnuglipron/Oiforgliprongoupshowedaduction in glycosylated hemoglobin（ HbA_lc ）（MD=-1.04， 95%CI=-1.36 to -0.73， P lt;0.01）levels， fasting plasma glucose（FPG） （MD=-1.88，95%CI=-2.53to-1.23，Plt;0.01）levels，and an increase in fasting plasma insulin（FPI）（MD=4.68， 95%CI=2.42to6.95，Plt;001）levels.However，therewasnostatisticallysigificant diferencebetweenthetwo groups interms of weightreduction（MD=-4.00，95%CI=-10.14 to2.15，P=0.20）.Regarding safety，compared to the placebo group， the Danuglipron/Orforglipron group had increased rates of nausea（OR=7.85，95%CI=4.25 to 14.50， P lt;0.01），vomiting OR=9.45，95%CI=4.19 to 21.31，Plt;0.01），diarrhea（0R=1.96，95%CI=1.13 to 3.39， P =0.02），decreased appetite OR=4.56，95%CI=1.75 to11.91，Plt;0.01），indigestion（OR=3.35，95%CI=1.54 to7.32，Plt;0.01），belchingOR=4.79， 95%CI=1.13 to 20.23，P=0.03），constipation（OR=3.45，95%CI=1.24 to 9.56， P =0.02），and overall gastrointestinal adverse reactions（OR=5.37，95%CI=3.32 to 8.69， P lt;0.01）.And there was no statistically significant difference in the occurrence ratesof bloating（OR=2.67，95%CI=0.72 to9.86，P=0.14）and headache（OR=0.73，95%CI=0.37 to1.42， （204號 P =0.35）symptoms.ConclusionsOral administrationof GLP-1RAs DanuglipronandOrforgliproncan efectivelyreduce the levels of HbA_1c andFPG，also increase the levels ofFPIand the incidence of nausea，vomiting，diarrhea，decreased appetite， dyspepsia，belching，constipationandtotal gastrointestinaladversereactions，buthavenoefectontheincidenceofabdominal distension and headache.

【Key Words】Diabetes melitus，type 2；Danuglipron；Orforglipron；Evidence-based medicine；Effcacy；Safety; 'reatment outcome；Meta-analysis

胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RAs）為2型糖尿病（T2DM）的治療提供了新路徑，其通過激活胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R），呈葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌，并抑制胰高血糖素分泌，從而降低血糖[1]。目前，多種GLP-1RAs被批準用于治療T2DM，包括利拉魯肽（Liraglutide）和司美格魯肽（Semaglutide），其具有很好的降糖效果，同時可降低體質量和血壓。但其給藥方式必須通過皮下注射，這降低了患者的依從性。與之相比，患者可能更喜歡并且更有可能堅持口服給藥方案。目前，Semaglutide是唯一被美國食品藥品監督管理局批準的可用于治療T2DM的口服GLP-1RAs。然而，患者口服Semaglutide需要在當天第一次進食、進水或口服其他藥物前至少 30min 服藥，服藥時飲水不超過約 120mL ，且服藥后至少 30min 內避免進食或進水，以確保充分的吸收和療效[2]，這種攝入的限制性條件可能會降低患者的依從性。因此，尋找要求相對簡單的口服GLP-1RAs仍然是一個重要的治療目標。

Danuglipron 和Orforglipron 均 屬 于GLP-1RAs的小分子口服制劑，目前正在開發用于治療T2DM。Danuglipron建議每天口服2次，Orforglipron則建議每天口服1次。因Orforglipron對環磷酸腺苷（cAMP）信號傳導的作用強于對β-抑制素募集的作用，故其受體脫敏的風險低于其他GLP-1RAs[3]。本研究通過Meta分析，探討Danuglipron與Orforglipron治療T2DM的療效和安全性，為藥物的臨床應用提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、WebofScience、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據知識服務平臺和維普數據庫。中文檢索詞包括“糖尿病，2型”“Danuglipron”“Orforglipron”“隨機對照試驗”等。英文檢索詞包括“DiabetesMellitus，Type 2”“non insulin dependent diabetes mellitus”“Danuglipron”“Orforglipron”“randomized controlled trial”等。本研究文獻檢索時限均從建庫起至2024年5月。

1.2文獻納入及排除標準

文獻納入標準：（1）研究類型為隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象為T2DM患者，不限患者的性別、年齡、國籍、種族等，且符合研究進行時的糖尿病診斷標準。（3）干預措施為試驗組使用Danuglipron或Orforglipron治療，對照組給予安慰劑治療，或對照組給予其他降糖藥物治療，不限劑量與療程。（4）結局指標為 ① 空腹血糖（FPG）； ② 糖化血紅蛋白（ HbA_lc ）； ③ 體質量； ④ 空腹血漿胰島素（FPI）； ⑤ 不良反應發生情況，如胃腸道不良反應、頭痛等。

文獻排除標準：（1）無法獲取全部數據；（2）個案報道、綜述、會議摘要、Meta分析、動物實驗等；（3）原始文獻有明顯錯誤或重復發表的文獻。

1.3文獻篩選及數據提取

由2名研究人員獨立閱讀篩檢文獻的題目、摘要和全文，根據納人及排除標準排除相應文獻后，雙方核對結果，確定最終納入的文獻。對于有爭議的文獻，由第3名研究員協商解決。當確定好納入文獻后，開始提取數據，包括FPG及 HbA_lc 基線水平、病程、療程、結局指標等方面。

1.4 文獻偏倚風險評價

采用Cochrane手冊5.1.0的RCT偏倚風險評價工具，從隨機序列產生方法、是否分配隱藏、是否實施偏倚、是否測量偏倚、是否隨訪偏倚、是否報告偏倚和是否有其他偏倚7個方面進行偏倚風險評價。

1.5 統計學方法

使用RevMan5.4軟件進行統計分析。對于連續性變量以均數差（ MD ）作為效應量，對于二分類變量以OR值作為效應量并給出其相應的 95%CI 對于納入研究的異質性，采用 χ² 檢驗結合 I² 統計量的方法進行分析評價。若 1²lt;50% ，使用固定效應模型進行Meta分析；反之，若 I²?50% ，則使用隨機效應模型。

2結果

2.1文獻檢索結果

初檢后共獲得78篇中英文文獻，剔除重復文獻47篇后剩余31篇。通過閱讀摘要和全文后，排除試驗注冊記錄、會議摘要、綜述、Meta分析、試驗對象為非T2DM患者等文獻，最終納入6篇已發表的RCT[4-9]]其中4篇[4-7]試驗組干預藥物為Danuglipron，另外 2篇[8-9]試驗組干預藥物為Orforglipron。文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的質量評價

納入的6項RCT中有3項[6-7，9]描述了隨機分配的方法，其余3項[4-5，8]提及“隨機”，但未對隨機方法進行具體描述；納人研究均采用“雙盲\"；僅1項研究[8]提及運用分配方案隱藏；6項研究是否選擇性報告研究結果及其他偏倚來源均不清楚。

2.3Meta分析結果

2.3.1療效性指標。（1）治療前后 HbA_lc 水平的變化：4項研究[4.6-7，9]報道了Danuglipron 或 Orforglipron 治療對比安慰劑治療前后 HbA_lc 水平的變化，各研究間有統計學異質性（ P=0.04 ， 1²=63% ），采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組患者的 HbA_1c 水平低于安慰劑組（ MD=-1.04 ，95%CI=-1.36～-0.73 ， Plt;0.01 ），見圖2。

（2）治療前后FPG 水平的變化：4項研究[4，6-7.9]報道了Danuglipron或Orforglipron治療對比安慰劑治療前后FPG水平的變化，各研究之間有統計學異質性（ P=0.04 ， 1²=65% ），采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組患者的FPG水平低于安慰劑組（ MD=-1.88 ， 95%CI=-2.53～-1.23 Plt;0.01 ），見圖3。

（3）治療前后體質量水平的變化：4項研究[4，6-7，9]報道了Danuglipron 或Orforglipron 治療對比安慰劑治療前后體質量水平的變化，各研究之間有統計學異質性（ Plt;0.01 ， I²=98% ），采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組患者的體質量降低幅度與安慰劑組比較，差異無統計學意義（ MD=-4.00 95%CI=-10.14～2.15 ， P=0.20 ），見圖4。

（4）治療前后FPI水平的變化：2項研究[4，6]報道了Danuglipron或Orforglipron治療對比安慰劑治療前后FPI水平的變化，各研究之間統計學異質性較小（ P=0.48 ， I²=0 ），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron 組患者的FPI水平高于安慰劑組（ MD=4.68 ， 95%CI=2.42～6.95 ， Plt;0.01 ），見圖5。

2.3.2安全性指標。（1）胃腸道不良反應總發生率：

4項研究[5，7-9]報道了 Danuglipron/Orforglipron組對比

安慰劑組治療時胃腸道不良反應總發生率，各研究間統計學異質性較小（ P=0.35 ， I²=8% ），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的胃腸道不良反應總發生率高于安慰劑組（ OR=5.37 95%CI=3.32～8.69 ， Plt;0.01 ）。

（2）惡心癥狀發生率：6項研究[4-9]均報道了Danuglipron/Orforglipron組對比安慰劑組治療時惡心癥狀的發生率，各研究之間統計學異質性較小（ P=0.74 I²=0 ），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的惡心癥狀發生率高于安慰劑組（ OR=7.85 ， 95%CI=4.25～14.50 ， Plt;0.01 ）。

（3）嘔吐癥狀發生率：6項研究[4-9]均報道了Danuglipron/Orforglipron組對比安慰劑組治療時嘔吐癥狀的發生率，各研究之間統計學異質性較小（ P=0.52 I²=0 ），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的嘔吐癥狀發生率高于安慰劑組（ OR=9.45 ， 95%CI=4.19～21.31 ， Plt;0.01 ）。

（4）腹瀉癥狀發生率：6項研究[4-9]均報道了Danuglipron/Orforglipron組對比安慰劑組治療時腹瀉癥狀的發生率，各研究之間統計學異質性較小（ P=0.38 1²=5% ），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的腹瀉癥狀發生率高于安慰劑組（ OR=1.96 ， 95%CI=1.13～3.39 ， P=0.02 ）。

（5）食欲下降發生率：5項研究[4-8]報道了Danuglipron/Orforglipron組對比安慰劑組治療時食欲下降的發生率，各研究之間統計學異質性較小（ P=0.84 I²=0 ），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的食欲下降發生率高于安慰劑組（ OR=4.56 ， 95%CI=1.75～11.91 ， Plt;0.01 ）。

（6）消化不良發生率：5項研究[5-9]報道了Danuglipron/Orforglipron組對比安慰劑組治療時消化不良的發生率，各研究之間統計學異質性較小（ P=0.95 I²=0 ），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的消化不良發生率高于安慰劑組（ OR=3.35 ， 95%CI=1.54～7.32 ， Plt;0.01 ）。

（7）暖氣癥狀發生率：4項研究[5，7-9]報道了

Danuglipron/Orforglipron組對比安慰劑組治療時暖氣癥狀的發生率，各研究之間統計學異質性較小（ P=0.79 I²=0 ），采用固定效應模型。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的暖氣癥狀發生率高于安慰劑組（ OR=4.79 ， 95%CI=1.13～20.23 ， P=0.03 ）。

（8）腹脹癥狀發生率：4項研究[5-8]報道了Danuglipron/Orforglipron組對比安慰劑組治療時腹脹癥狀的發生率，各研究之間統計學異質性較小（ P=0.88 I²=0 ），采用固定效應模型。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的腹脹發生率與安慰劑組的腹脹發生率之間差異無統計學意義（ OR=2.67 ， 95%CI=0.72～9.86 scriptstyleP=0.14 ）。

（9）便秘癥狀發生率：3項研究[5，7，9]報道了Danuglipron/Orforglipron組對比安慰劑組治療時便秘癥狀的發生率，各研究之間統計學異質性較小（ P=0.60 I²=0 ），采用固定效應模型。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的便秘癥狀發生率高于安慰劑組（ OR=3.45 ， 95%CI=1.24～9.56 ， P=0.02 ）。

（10）頭痛癥狀發生率：4項研究[4-7]報道了Danuglipron/Orforglipron組對比安慰劑組治療時頭痛癥狀的發生率，各研究之間統計學異質性較小（ P=0.91 ，I²=0 ），采用固定效應模型。結果顯示，Danuglipron/Orforglipron組的頭痛發生率與安慰劑組的頭痛發生率之間差異無統計學意義（ OR=0.73 ， 95%CI=0.37～1.42 P=0.35 ）。

3討論

近年來，GLP-1R已成為治療T2DM的重要靶點，盡管GLP-1RAs的注射生物制劑已在臨床上證明能夠降低血糖，但囿于其給藥方式的缺點，開發GLP-1RAs口服制劑顯得十分必要。本文共納入6篇研究，對2種口服GLP-1RAS Danuglipron 和 Orforglipron 治療 T2DM的療效及安全性進行Meta分析，為今后Danuglipron和Orforglipron在臨床中的應用提供循證依據。療效方面，與安慰劑組相比，Danuglipron/Orforglipron組能夠有效降低 HbA_1c 和FPG水平，升高FPI水平，但體質量下降間無明顯差異。這可能與合并的試驗組中存在某個劑量藥物組與安慰劑組相比體質量下降水平無差異有關，如Danuglipron的2a期研究中的 80mg/ 次，2次/dHS試驗組[7]。在Danuglipron的2b期試驗結果中，也顯示出只有 80mg 或者 120mg 劑量與安慰劑相比有體質量下降，而較低劑量（ ?40mg ，2次/d）與安慰劑相比則沒有明顯差異「6]。且試驗組和對照組有部分患者研究前口服二甲雙胍降糖治療，研究期間繼續服用，這可能會對體質量的評估產生影響。安全性方面，Danuglipron/Orforglipron組的不良反應發生率較安慰劑組高，主要包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降、消化不良、暖氣、便秘等胃腸道不良反應，而腹脹、頭痛的發生率無明顯差異。Danuglipron的胃腸道不良反應可能與靶點相關，且藥物中存在的羧酸基團也可能通過影響Danuglipron的藥代動力學特性和給藥方案以及直接施加胃腸道刺激在這些結果中發揮作用［1o]。Danuglipron 治療者的胃腸道不良事件與其目標劑量（ 80～200mg ）相關，而其起始劑量（ 5mg 與 10mg ）對惡心、嘔吐和腹瀉沒有顯著影響［7]。而Orforglipron 治療者的大多數胃腸道不良事件發生在給藥后的第一周（ 3mg ），這表明起始劑量與遞增的頻率和幅度一樣與胃腸道不良事件相關［8]

Danuglipron不良反應的發生率與劑量相關。盡管Danuglipron的1期試驗結果顯示，Danuglipron組的胃腸道等不良反應發生率沒有以劑量依賴性方式增加[4]，但在 Danuglipron 的另一項1期試驗中發現，低劑量 10mg 和 15mg 組不良反應的發生率較低，而高劑量 120mg 組的發生率可達 100% ，胃腸道等不良反應的發生率隨著Danuglipron劑量的增加而增加[5］。此外，Danuglipron的2期研究也表明，隨著靶劑量從 80mg/ 次，2次/d，增加到 200mg/ 次，2次/d，停藥率和不良反應的發生率也相應增加[7]。另一方面，Danuglipron 的療效也與劑量相關。與安慰劑相比，Danuglipron 組的受試者中達到 HbA_lclt;7% 的比例更大，并且達到該目標的比例通常隨著Danuglipron劑量的增加而增加［6]

Orforglipron的藥代動力學特征是劑量依賴性，其大多數不良反應也與劑量遞增相關，并在快速劑量遞增組中更為明顯[9]。但在Orforglipron 的1b 期試驗中，沒有發現明顯的劑量依賴性效應，可能歸因于其樣本量小和穩態暴露時間短的局限性［8]。

口服肽藥物的生物利用度差是其應用的主要限制。這是由于消化道中消化酶的水解和腸上皮細胞的低通透性，這是限制肽藥物口服吸收的重大障礙[11]。目前的腸促胰島素療法僅限于注射療法或含有吸收增強劑且需要在給藥前禁食的口服肽制劑[12]。Danuglipron和Orforglipron均屬于非肽類GLP-1RAs，這使得二者的生物利用度更高[3，13]，且無需水和食物限制。有研究表明，在Danuglipron治療T2DM中，腎功能損害對Danuglipron的藥代動力學、安全性和耐受性沒有臨床意義的影響，故當Danuglipron用于治療T2DM伴腎功能下降的患者時，不需要調整Danuglipron 的劑量[14］。因此，Danuglipron和Orforglipron未來可能是降糖治療中強有力的選擇。

本研究納入的6項RCT質量相對較高，結果較為可靠，但仍存在一定的局限性：（1）目前Danuglipron和Orforglipron仍處于臨床試驗階段，尚有試驗未完成，使得納入的研究數量較少，仍需更大樣本的臨床研究，獲得更嚴謹的數據；（2）研究對象的初始基線特征不同，治療持續時間不同，試驗組給予的藥物劑量不同。

綜上所述，Danuglipron 和Orforglipron 治療T2DM有較好的臨床療效，能夠有效降低 HbA_lc 和FPG水平，且其經口服給藥，有良好的臨床應用前景。未來仍需納人更多研究來驗證Danuglipron和Orforglipron的療效，為兩者的臨床應用提供更有力的證據。

作者貢獻：馬盼盼負責構思設計與撰寫文章；王思靜負責檢索與篩選文獻；游娜和丁大法負責文章的修訂；魯一兵負責文章的質量控制與審校工作。

本文無利益沖突。

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