2024年V4版《NCCN結腸癌臨床實踐指南》更新解讀

【中圖分類號】R735.35【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0379

Interpretation of the Updated NCCN Clinical Practice Guidelines for Colon Cancer（2024.V4）

UniversityofTraditional ChineseMedicineChina *Corresponding author：CHEN Min，Deputy chief physician ofTCM；E-mail：cm@cdutcm.edu.cn

【Abstract】The 2024.V4of the NCCN Clinical Practice Guidelines forColon Cancer provides important updates on pathologicaltestingofsystemictherapyforcoloncancer，doseofhemoradiotherapy，andtreatmentandmanagementofmetastatic coloncancer.Firstly，theguidelines emphasizetheimportanceof genomictestinginthesystemic treatmentofmetastaticcolon cancer.Secondly，thedoseofchemoradiotherapyandtargetedtherapeutictargetsoflocallyadvancedcoloncancerweremodified. Finall，thenewdrugrepitinibforthesecond-linetreatmentofmetastaticcoloncancerprovidesanewoptionforpatientswith positiveneurotrophic tyrosinereceptorkinase（NTRK）genefusion.Intermsofpatientmanagement，theimportanceof general practicetopatients'qualityoflifeandpsychologicalsupportwasemphasized.Throughtheinterpretationoftheabovecontent，this paperisexpected toprovidereferencesforthediagnosis，treatmentand prognosisofcoloncancer，ensure thatpatientsreceive timely specialized treatment，and provide references for the precision treatment of colon cancer.

【Key words】 Colon cancer；NCCN；Treatment；Guideline；Reptinib

結腸癌（coloncancer）以左半結腸和乙狀結腸最多見，為胃腸道常見的惡性腫瘤之一[1]。目前全球結直腸癌新發病例約193萬例，死亡高達93萬例[2]。發達國家得益于篩查項目的普及，5年生存率普遍在 60% 以上[3]。據 2024年癌癥報告調查顯示，2022年我國結直腸癌發病率與死亡率均位居前5位，城鄉地區的發病率與死亡率有明顯差異，反映醫療資源分布和群眾健康意識缺乏，我國結直腸癌預防和控制工作面臨嚴峻的挑戰［4]。本文就2024年V4版《NCCN結腸癌臨床實踐指南》（以下簡稱《指南》）中更新要點做簡要解讀，主要從生物標志物檢測、轉移性結腸癌（metastaticcoloncancer，mCC）治療以及生存預后等方面進行闡述。總體上，《指南》的更新為結腸癌的綜合管理提供了更科學和全面的指導，強調了全科醫生在結腸癌篩查、診斷和預后中的重要性。

1全身療法生物標志物檢測

mCC的檢測包括大鼠肉瘤癌基因（RAS）、B-Raf原癌基因（BRAF）突變、人類表皮生長因子受體2（HER-2）擴增、錯配修復或微衛星不穩定性（MMR/MSI）狀態等生物標志物[5］（表1），目前新增檢測DNA聚合酶ε與DNA聚合酶δ（POLE/POLD1）突變、轉染重排基因（RET）和神經營養因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合等《指南》推薦的罕見生物標志物。臨床治療過程中，醫生可根據基因突變、染色體畸變和蛋白質表達等分析結果，制訂患者的治療方案。

1.1鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）和神經母細胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）突變

KRAS/NRAS突變通過持續激活細胞內的信號轉導通路，導致結腸癌發生。其中常見突變包括G12C（第12位甘氨酸突變為半胱氨酸）、G12V（第12位甘氨酸突變為氨酸）和G12D（第12位甘氨酸突變為天冬氨酸）等類型。目前KRAS/NRAS突變型患者通常不能從抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗藥物治療中獲益[6］，通常需要接受化療或靶向治療。而對于 KRAS/NRAS野生型的結腸癌患者，使用EGFR抑制劑如西妥昔單抗治療會取得較好的效果。其中KRASG12C突變發生率為 3%～4% ，化療作為傳統的癌癥治療手段，對KRASG12C突變型結腸癌的治療效果不明顯。根據KRYSTAL-1試驗研究發現，使用阿達格拉西布加西妥昔單抗的治療方案治療KRASG12C突變型結腸癌患者，客觀緩解率為 34.0% ，疾病控制率為 85.1% ，相比標準治療的客觀緩解率為 6.1% ，阿達格拉西布聯合治療顯著延長了患者的無進展生存期[7]。KRASG12C 抑制劑與EGFR抑制劑的聯合使用可能為KRASG12C突變型結腸癌提供新的策略和希望。因此，《指南》建議醫者應在早期階段確定RAS狀態，根據RAS基因狀態制訂個性化的治療方案。在臨床治療中可增加KRASG12C突變的檢測，以確保在疾病進展時能夠及時采取行動。同時醫者也可將RAS基因狀態作為預測西妥昔單抗或帕尼單抗療效的生物標志物。

1.2 BRAF突變

BRAF基因突變類型包括V600E（第600個氨基酸由氨酸突變為谷氨酸）、V600K（第600個氨基酸由纈氨酸突變為賴氨酸）、V600R（第600個氨基酸由氨酸突變為精氨酸）、Ⅱ類突變、Ⅲ類突變等，最常見的突變類型為BRAFV6OOE，約占所有BRAF突變的80% 。《指南》專家小組強調對于Ⅳ期結腸癌患者，醫者應對腫瘤組織進行BRAF基因分型以選取合適的治療方案。BRAF野生型患者通常對常規化療反應較好，化療方案通常包括FOLFOX（亞葉酸 + 氟尿嘧啶 + 奧沙利鉑）或FOLFIRI（伊立替康 + 左亞葉酸鈣 + 氟尿嘧啶）等藥物［8]。對于BRAFⅢ類突變與野生型BRAF結腸癌患者，在一線治療中使用抗EGFR單抗可使總生存期明顯提高。而BRAFV60OE突變型mCC患者對于抗EGFR單抗治療的效果較差，據BEACONCRC研究顯示，轉移性結直腸癌（mCRC）患者使用三聯合治療方案雖總生存期與二聯方案一致，但細胞毒性更高，會使患者生活質量下降[9]。基于此，專家小組目前推薦臨床醫生使用二聯（BRAF抑制劑聯合抗EGFR單抗）治療BRAFV600E突變型 患者。同時，如果腫瘤被確定為微衛星高度不穩定性和錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）型和BRAFV60OE突變型，則應首選使用檢查點抑制劑進行一線治療，例如程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑（帕博利珠單抗或納武利尤單抗）。相較于傳統化療的有限療效，醫者根據BRAF基因突變分型采取個性化免疫或靶向治療，可達到較好的治療效果。隨著對BRAF突變型結腸癌機制的進一步了解，相信未來會有更多創新藥物和治療方法出現，為患者提供更多的治療選擇。

1.3NTRK融合

NTRK融合發生率較低，通常在KRAS、NRAS和BRAF野生型結腸癌中檢測出。TRK抑制劑是NTRK基因融合陽性mCRC患者的一線靶向治療選擇。目前常用TRK抑制劑為拉羅替尼和恩曲替尼，其中拉羅替尼用于治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤患者，而恩曲替尼獲用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復發實體瘤患者。在TRK抑制劑有效性研究中發現，拉羅替尼在55例晚期或轉移性實體瘤患者中的總體緩解率（ORR）為 75% ，恩曲替尼在54例NTRK基因融合的患者中ORR為 57%^[10] 。對于NTRK融合 患者，拉羅替尼更能顯示出高疾病控制率和良好的安全性特征[1]。此外，第二代NTRK抑制劑新藥瑞普替尼和他雷替尼，不僅能夠抑制NTRK，還能抑制 c-ROS 肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS1），這些新藥的問世，為攜帶NTRK融合基因的患者群體帶來了更多樣化的治療選項，預示著未來針對NTRK融合基因將有更多的治療方案。

2 結腸癌治療

結腸癌治療原則由腫瘤分化浸潤深度、患者健康狀況、組織檢測結果以及基因特征等因素綜合決定［12］。目前對于非mCC，手術治療仍是主流治療方法，可協助放化療減少復發風險。而mCC的治療更為復雜，包括手術切除、放化療、新輔助治療、免疫治療、靶向治療（圖1）。治療過程中多學科團隊要加強合作，通過整合多學科的專業知識和技能[13]，為患者提供精準全面的醫療服務，有利于優化醫療資源配置。

2.1 放射與化學治療

IV期結腸癌主要包括局部治療（如切除、消融、立體定向放療等）和全身治療（化療、靶向治療、免疫治療）。《指南》更新了不可切除的T4期非mCC化療藥物的使用療程，并對放療靶區和劑量給出了新的推薦。通過新輔助治療來降低腫瘤的體積和侵襲性，將原本不可切除的腫瘤轉化為可切除狀態，為患者提供更多生存機會。氟嘧啶類藥物的治療方案已調整為在每周的開始連續5d或7d內進行給藥，整個療程持續5周。這是由于化療劑量控制不當，會對結腸周圍鄰近器官產生影響，損傷小腸神經，影響膀胱排尿功能，損傷未絕經女性的卵巢功能[14]。基于藥物的藥代動力學特性，5-氟尿嘧啶（5-FU） 225mg/m² 靜脈滴注 24h 的用法可增強藥物與癌細胞接觸時間，相較于口服藥物不適合胃腸道梗阻或吸收不良的患者[15]，靜脈滴注提高療效的同時，可減少血液學毒性。

專家小組建議醫者在評估治療方案療效和安全性時，不僅要考慮組成藥物，而且還要考慮藥物劑量、給藥時間和給藥方法，以及手術治愈的可能性和患者的表現狀態。浙江省腫瘤醫院朱驥教授團隊揭示直腸癌新輔助放化療的毒性會影響患者后續治療[16]，需要限制新輔助放化療療法的臨床應用。此外，《指南》建議小腸放射劑量控制在 50Gy ，可以有效地保護小腸等正常組織[17]，降低患者發生放療相關腸炎和腸袋形成的風險。在臨床治療領域，醫生必須綜合考量患者的年齡、基礎健康狀況、遺傳特征等多個因素，以實現對放化療藥物劑量的精準調整。這種個性化的治療方案旨在確保患者能夠安全地接受治療，同時最大限度地提高治療效果，減少藥物可能引起的毒副作用。

2.2 mCC治療

在一線序貫治療上， 患者初始治療以全身治療為主，根據生物標志物分型選取相應的化療（FOLFIRI或FOLFOX方案）與靶向藥物治療。另外，可通過調整藥物使用順序與強度，減少患者毒副作用與提高療效[18］。在Ⅲ期C-cubed實驗中，序貫治療組中位總生存期為27.5個月，聯合療法為27.0個月，在療效上兩者并無顯著差異[19]。專家小組認為選擇序貫或聯合療法通常取決于患者的具體病情、分子特征和治療反應，兩種療法在療效上并無較大差別。臨床治療上，醫者應及時評估患者病情反應。如果病情穩定或有所緩解，可考慮維持現有方案。同時對于再治療患者，需要區分病情是否有惡化進展，對于病情平穩患者可采取原方案治療，病情進展患者則需重新建立治療方案。

隨著腫瘤生物學和分子標志物的逐漸發展， 的靶向治療取得顯著進展。常用靶向藥物為抗EGFR、抗血管內皮生長因子（VEGF）、HER-2靶向治療以及KRAS 抑制劑等［20]。V4版《指南》新增 二線及后線治療藥物瑞普替尼，其作用機制通過與腫瘤細胞內的特定激酶結構域結合，抑制激酶磷酸化活性減少腫瘤細胞增殖。自前美國食品藥品監督管理局（FDA）批準瑞普替尼用于治療NTRK基因融合陽性實體瘤患者。根據TRIDENT-1研究結果發現，在TRK抑制劑初治患者群體中，確認的客觀緩解率（cORR）達到了 58% ：在12個月的隨訪期間，持續緩解率（DOR）維持在86% 。對于曾經接受過TRK抑制劑治療的患者，也有明確緩解效果［21]。瑞普替尼對結腸癌治療效果的研究尚處于早期階段，但在晚期實體瘤患者治療獲益前提下，目前主要適用于在標準療法中表現不佳或產生耐藥性的mCC患者。同時瑞普替尼具有較好的顱內活性，對于有腦轉移的患者可作為有效的治療選擇。

在臨床治療中，NTRK融合的結腸癌發病率較低，約為 0.7%^[22] 。因此治療范圍較為局限，主要根據基因檢測來確定患者腫瘤是否具有相應的基因融合。同時醫者需要注意的是瑞普替尼并不是治愈性治療，其主要目標是控制疾病進展并改善患者的生活質量，常見的毒副作用包括脫發、疲勞、惡心和腹瀉等，應嚴格遵循《指南》推薦治療方案與劑量，建議首次每日口服 160mg 并持續14d的療程。

2.3 全科醫學的介入

我國目前全科醫學建設在教育培訓、隊伍建設、人才發展等方面均取得了積極進展，特別是基層醫療衛生服務能力得到了充實［23」。根據《指南》更新的診斷治療內容，全科醫生可對結腸癌患者的診治提供綜合性服務，在整個治療過程中提供持續的關懷和支持。特別是在結腸癌預后中，全科醫生需密切監測患者的身體狀況和癌癥復發跡象，及時發現并處理復發或轉移，提高患者生存率。在術后隨訪中，全科醫生負責監測患者的恢復情況，并提供必要的支持和干預措施，如調整健康生活方式、管理術后并發癥以及提供心理支持和姑息治療，幫助患者理解治療過程，增強患者對治療的依從性。同時，全科醫生能夠為患者提供必要的社會資源和支持網絡，如癌癥支持團體與慈善機構等，幫助患者獲得更廣泛的支持。全科醫學的以上作用共同構成了對結腸癌患者全面關懷的框架，可幫助改善患者預后。

3 結腸癌預后

早期合理的治療方案以及術后的監測和管理是改善預后的關鍵。《指南》提出健康的生活方式有助于結腸癌的預后。患者可選擇定期鍛煉、選擇新鮮水果蔬菜以及控制紅肉和加工肉的攝人［24］。定量體育鍛煉能促進白介素（IL）-6釋放到血液中，幫助修復受損細胞的DNA，從而降低罹患腸癌的風險。有研究表明，在一項對結直腸癌I～Ⅱ期患者術后進行飲食干預的隨機對照試驗中[25]，干預組患者的增長體重與脂肪量均低于對照組，健康飲食更有利于結直腸癌幸存者的治療恢復。在我國，中醫針灸推拿和中草藥的作用也不可忽視，通過刺激特定的穴位調節身體的氣血流動和內在平衡，可提高結腸癌患者的術后生活質量。有研究表明，通過對40例根治性手術后的 期結腸癌幸存者進行中醫聯合團體心理治療干預，能有效調節患者腦腸軸向的腸道菌群［26］。中醫藥可以與西醫治療手段相結合，形成綜合治療方案，減少西醫治療的不良反應，以提高治療效果和改善預后。同時，可促進相關科研單位進行相關臨床試驗，提高結腸癌臨床綜合治療效果。

4小結

2024年V4版《指南》相較于V1版，著重強調了針對 的以生物標志物為導向療法，通過病理檢測確定結腸癌分型，實施新輔助治療、免疫治療、靶向治療、姑息治療等。新增RAS、NTRK、POLE/POLD1等罕見標志物檢測，更有益于結腸癌患者個性化診治。同時，更新了放化療劑量與靶向治療藥物，利于臨床醫生在治療上的精細化管理，減少因治療給患者帶來的毒副作用。目前生物標志物驅動的個性化治療正在逐漸改變結腸癌的治療格局，生物標志物的研究涉及基因組學等多個領域，研究人員可跨學科合作，根據我國目前情況，探索與驗證適合國內患者的結腸癌標志物，幫助新藥的研發與療效評估。臨床醫生通過標志物能夠更快地適應新療法的應用，從而在臨床實踐中為患者提供最前沿的治療方案，共同促進我國結腸癌的精準化治療。

作者貢獻：夏雨菡負責文章的構思與論文撰寫；卓肖、曹沁涵負責文獻資料的收集與整理；廖星雨負責原始指南翻譯；羅國樑負責論文修訂；唐太春負責文章的質量控制及審校；陳敏對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

夏雨菡D https：//orcid.org/0009-0002-1906-7128

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（收稿日期：2024-07-16；修回日期：2024-09-18）（本文編輯：賈萌萌）