貝伐單抗聯合順鉑腹腔灌注治療惡性腹水療效觀察

黃曉娟 宮兆華 陳劍 孫等軍 耿冬梅 成瑜 孫萍 張良明

[摘要] 目的 探討貝伐單抗聯合順鉑腹腔灌注治療惡性腹水近期療效及不良反應。 方法 將34例惡性腹水患者分成2組，治療組18例，予貝伐單抗（安維汀）5 mg/kg聯合順鉑60 mg/m2，腹腔灌注，第1天；對照組16例，予順鉑60 mg/m2， 腹腔灌注，第1天。每4周重復，2～3療程后評價療效。 結果 貝伐單抗聯合順鉑治療組CR 7例，PR 8例，NC/PD 3例，ORR為83.3%；對照組CR 2例，PR 5例，NC/PD 9例，ORR為43.8%。治療組生活質量改善率為88.9%，對照組為56.3%兩組患者不良反應以I～Ⅱ度骨髓抑制及胃腸道反應為主。 結論 與傳統順鉑單藥相比，貝伐單抗聯合順鉑組顯著提高惡性腹水患者客觀緩解率，生活質量明顯改善且安全性好，值得進一步臨床驗證。

[關鍵詞] 貝伐單抗；順鉑；惡性腹水；腹腔灌注

[中圖分類號] R730.53 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）05-20-03

惡性腹水是腫瘤患者臨床常見的并發癥，一旦發生患者預后極差，目前臨床治療仍以緩解患者局部癥狀治療為主，其發病機制復雜多樣，并無明確有效的抗腫瘤治療手段。據腫瘤新生血管及血管通透性增加在惡性腹水形成中的重要作用以及已有的試驗資料基礎，筆者在臨床中應用血管內皮生長因子抑制劑貝伐單抗（安維?。┞摵享樸K治療惡性腹水對比傳統藥物治療，療效觀察報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我科2011年10月～2012年8月就診惡性腹水患者34例，均伴有B超證實的中至大量腹水，所有患者均經脫落細胞學病理證實為惡性積液。其中男18例，女16例；年齡32～75歲，中位年齡53歲；胃癌11例，結直腸癌8例，乳腺癌6例，卵巢癌6例，肝癌3例。21例為初治患者，13

例為難治性并多次局部給予博來霉素聯合白介素-2治療，入組前1個月內未行局部用藥控制腹水，預計生存期>2個月?；颊哂盟幥熬胁煌潭刃貝?、憋氣、腹脹、納差等不適，兩組患者在年齡、性別、病理類型、KPS評分等基線特性差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

將34例患者分為兩組，治療組18例，對照組16例，于B超定位處行腹腔穿刺置管持續引流，盡量間斷引流盡腹腔積液，以患者癥狀明顯緩解或B超證實積液明顯減少為標準。貝伐單抗聯合順鉑治療組予生理鹽水250 mL+貝伐單抗（瑞士羅氏制藥公司，S20100023）5 mg/kg，生理鹽水250 mL+順鉑（齊魯制藥有限公司，H20023461）60 mg/m2，腹腔灌注，第1天；對照組予生理鹽水250 mL+順鉑60 mg/m2，腹腔灌注，之后腹腔灌注生理鹽水250 mL，第1天。用藥前給予補液、止吐、保肝等支持治療，注藥前后各給予地塞米松5 mg、利多卡因5 mL減輕不適，注藥結束后囑患者1 h內更換體位4次，利于藥物在腹腔中均勻充分起作用。每4周重復，2～3個療程后評價療效。

1.3 療效判定標準

根據WHO療效評價標準[1]：完全緩解（CR）：腹水完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）：腹水顯著減少1/2或者更多，維持4周以上；緩解不明顯（NR）：腹水減少不到1/2或者無明顯變化；進展（PD）：治療后腹水量增加，癥狀加重。

生活質量改善標準：治療后KPS評分增加20分及以上為明顯改善，增加10分者為改善，無明顯變化者為穩定，減少10分或者以上者為下降。

1.4 統計學方法

運用SPSSl9.0軟件包進行統計學分析，貝伐單抗聯合順鉑組與順鉑單藥組客觀有效率、生活質量改善情況等比較應用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

治療組CR 7例，PR 8例，NC/PD 3例，ORR 83.3%；對照組CR 2例，PR 5例，NC/PD 9例，ORR 43.8%，治療組客觀有效率明顯優于對照組，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者經局部治療后KPS變化情況

治療組生活質量改善率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 不良反應

兩組患者治療后不良反應主要表現為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制及胃腸道反應，未發生腎毒性、出血、血壓明顯升高、蛋白尿等嚴重不良反應，其中治療組治療后粒細胞降低者9例，I～Ⅱ度降低8例，Ⅲ～Ⅳ度1例；惡心、嘔吐13例，Ⅰ～Ⅱ度13例；輕度貧血3例；低熱2例。對照組粒細胞降低者8例，Ⅰ、Ⅱ度7例，Ⅲ、IV度1例；惡心、嘔吐11例，Ⅰ～Ⅱ度11例；輕度貧血1例；低熱3例。兩組之間不良反應比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

惡性腹水（malignant ascites，MA）是由各種腹腔原發的或者腹腔外惡性腫瘤引起的病理狀態，臨床常見于胃癌、結腸癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌等惡性腫瘤。惡性腹水發生意味著腫瘤細胞存在于漿膜腔中，隨著病情進展積液量會不斷增加，患者出現呼吸困難、呼吸窘迫、惡心、腹脹、納差、全身水腫等癥狀，生活質量嚴重下降，同時惡性腹水也是預后差的標志，患者自診斷后平均生存期只有1～4個月[2-3]。惡性腹水發生為多種因素復雜作用結果，其主要發病機制可歸納為以下幾點[4-5]：（1）漿膜腔內血管通透性增強，大分子物質漏出并聚集于腹腔中，導致大量液體潴留于漿膜腔內；（2）腫瘤細胞阻塞淋巴管，淋巴液回流受阻，液體聚集于膜腔形成腹水；（3）另外內分泌改變也起重要作用，循環血容量減少可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統引起水鈉潴留；（4）其他如低蛋白血癥等進一步加重腹水形成。隨著研究的不斷深入，我們發現血管通透性增加在漿膜腔積液形成中占非常重要的地位。在癌癥等情況發生時，血管通透性急劇增加，這種情況主要與暴露于血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）有關，它使大分子物質如血漿白蛋白穿過血管進入間質，而VEGF本身同時還具有促進血管生成的作用[6]。Zebrowski BK等[7]報道了胃癌、直腸癌、卵巢癌患者的腹水中VEGF水平明顯高于肝硬化腹水中的表達；體外試驗采用抗體中和結腸癌腹水中VEGF可以降低臍靜脈通透性，試驗結果提示VEGF可能通過增加血管通透性促進惡性腹水形成。之后其他實驗發現VEGF在惡性胸水中水平明顯高于炎癥疾病導致的胸水，血性胸水中高于非血性胸水，提示腫瘤細胞分泌的VEGF可能同樣參與惡性胸水聚集并誘發血性胸水[8]。多種癌如卵巢癌，胃癌，直腸癌，胰腺癌，乳腺癌，肺癌等引起的惡性胸腹水中均有VEGF明顯升高，鑒于VEGF在惡性漿膜腔積液形成中的作用，抗VEGF治療可能直接影響惡性積液的產生，并具有抗腫瘤作用[9]。蔡艷軍等[10]研究者建立VEGF高表達的人卵巢癌細胞株裸鼠腹水異種移植模型，用貝伐單抗、順鉑或者兩藥聯合腹腔注射處理裸鼠，結果發現貝伐單抗組裸鼠腹水量明顯受抑，腹水中VEGF水平、腫瘤內微血管密度明顯減少，兩藥聯合組可進一步增強上述作用，試驗者認為貝伐單抗聯合細胞毒藥物可能成為惡性腹水治療的新方法。Chad A.Hamilton等[11]報道了1位88歲高齡難治性卵巢癌惡性腹水患者晚期姑息治療過程中，由于反復大量惡性腹腔積液使得該患者生活質量及一般狀況迅速惡化，經患者同意臨床醫師給予患者貝伐單抗（5 mg/kg）腹腔灌注控制癥狀，治療后患者腹水癥狀明顯緩解且無不良反應發生，患者生活質量得到顯著改善直到死亡，報道者認為貝伐單抗腹腔灌注治療惡性腹水有效可行值得進一步研究。而Rein DT等[12]進行體外的試驗，研究貝伐單抗單藥或者聯合紫杉醇治療人卵巢癌小鼠模型發現，應用貝伐單抗i.v.或者i.p.聯合紫杉醇i.p.治療后小鼠生存期明顯延長且腹水量減少，該兩藥聯合治療組之間無統計學差異，因此研究者認為貝伐單抗腹腔灌注替代靜脈滴注方式可能是一種有效的治療惡性腹水的方法。

惡性腹水常常是一種腫瘤患者晚期發生的事件，大部分患者生存期有限，此時期治療的主要目標是改善患者生活質量，只有小部分患者經治療后可延長生存期，當前主要治療手段包括利尿、穿刺引流、局部灌注化療、放射性同位素等，盡管治療措施多樣，但至今惡性腹水并無明確的治療指南，新的有效治療手段有待于開發研究[2，13]。貝伐單抗是合成的抗人VEGFIgG1單克隆抗體，對于多種實體瘤有效，通過特異性抑制VEGF通路，降低血管滲透性、抑制血管生成，可能成為有效的治療惡性腹水抗腫瘤治療手段[9-10]。本次臨床觀察發現貝伐單抗聯合順鉑組治療惡性腹水近期客觀

有效率明顯高于傳統順鉑單藥組，且無重大的臨床不良反應事件發生，本文初步認為貝伐單抗治療惡性腹腔積液安全有效，值得進一步臨床研究。

[參考文獻]

[1] 岳順，周磊磊，秦曉冰.細管閉式引流聯合大劑量順鉑及IL-2治療惡性腹腔積液27例臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復，2008，15（6）：525-527.

[2] Emanuel Cavazzoni，Walter Bugiantella，Luigina Graziosi，et al.Malignant ascites：pathophysiology and treatment[J].Int J Clin Oncol，2013，18（1）：1-9.

[3] Muhammad W. Saif，Imran A. P. Siddiqui，Muhammad A. Sohail.Management of ascites due to gastrointestinal malignancy[J].Ann Saudi Med，2009，29（5）：369-377.

[4] Suma L Sangisetty，Thomas J Miner.Malignant ascites：A review of prognostic factors，pathophysiology and therapeutic measures[J].World J Gastrointest Surg，2012，4（4）：87-95.

[5] Gerhild Becker，Daniel Galandi，Hubert E.Blum.Malignant ascites：systematic review and guideline for treatment[J].Eur J Cancer，2006，42（5）：589-597.

[6] Nagy JA，Benjamin L，Zeng H，et al.Vascular permeability，vascular hyperpermeability and angiogenesis[J].Angiogenesis，2008，11（2）：109-119.

[7] Zebrowski BK，Liu W，Ramirez K，et al.Markedly elevated levels of vascular endothelial growth factor in malignant ascites[J].Ann Surg Oncol，1999，6（4）：373-378.

[8] Osamu Ishimoto，Yasuo Saijo，Ko Narumi，et al.High Level of Vascular Endothelial Growth Factor in Hemorrhagic Pleural Effusion of Cancer[J].Oncology，2002，63（1）：70-75.

[9] Kobold S，Hegewisch-Becker S，Oechsle K，et al.Intraperitoneal VEGF inhibition using bevacizumab：a potential approach for the symptomatic treatment of malignant ascites？ [J].Oncologist，2009，14（12）：1242-1251.

[10] 蔡艷軍，鄭大勇，羅榮城，等.Avastin聯合順鉑對VEGF高表達的荷卵巢癌裸鼠腹水的抑制作用[J].南方醫科大學學報，2007，27（5）：647-649.

[11] Hamilton CA，Maxwell GL，Chernofsky MR，et al.Intraperitoneal bevacizumab for the palliation of malignant ascites in refractory ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2008，111（3）：530-532.

[12] Rein DT，Volkmer AK，Volkmer J，et al.Systemic administration of bevacizumab prolongs survival in an in vivo model of platinum pre-treated ovarian cancer[J].Oncol Lett，2012，3（3）：530-534.

[13] Adam RA，Adam YG.Malignant Ascites：Past，Present，and Future[J].J Am Coll Surg，2004，198（6）：999-1011.

（收稿日期：2013-01-28）