肝硬化并發(fā)上消化道出血的危險因素分析及云南白藥輔助治療效果觀察

袁靖　魏曉晶　黃靜靜　包劍鋒

[摘要] 目的 探討肝硬化并發(fā)上消化道出血（UGIB）的臨床危險因素及云南白藥輔助治療的效果。方法74例肝硬化并UGIB的患者（出血組）隨機分為對照組（36例）和觀察組（38例），觀察組加用云南白藥，觀察兩組療效。以125例無UGIB 的肝硬化患者（非出血組）為對照，分析UGIB危險因素。 結(jié)果 肝功能、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度是肝硬化并發(fā)UGIB的危險因素。觀察組總有效率高于對照組（P<0.05），但死亡率無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。 結(jié)論 肝功能分級、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度是肝硬化并發(fā)UGIB的危險因素。聯(lián)合應用云南白藥可提高療效，但不能降低死亡率。

[關(guān)鍵詞] 肝硬化；上消化道出血；危險因素；云南白藥

[中圖分類號] R575.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）07-0020-03

肝硬化晚期患者食管-胃底靜脈曲張的發(fā)生率高，肝硬化合并上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是其最常見的并發(fā)癥，發(fā)病急，嚴重者可因大出血迅速發(fā)生休克，是消化系統(tǒng)常見且潛在威脅生命的臨床急癥[1，2]。因此根據(jù)肝硬化患者的臨床一般情況、實驗室和內(nèi)鏡檢查識別UGIB的高危因素，有助于早期采取預防措施減少UGIB發(fā)生率，而控制UGIB急性期出血是穩(wěn)定病情、降低臨床病死率的重要措施。本研究旨在探討肝硬化合并UGIB的危險因素，并觀察在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用云南白藥的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2011年3月～2013年5月在我院就診的74例肝硬化合并UGIB患者作為出血組，其中男59例，女15例，年齡22～77歲，平均（46.3±22.8）歲。并以同期因肝硬化在我院的住院但無UGIB的125例患者作為非出血組，其中男98例，女27例，年齡20～80歲，平均（45.5±24.9）歲。納入標準：患者臨床治療完整，均行肝功能、腹部B超及食管胃十二指腸鏡檢查，符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）制定的肝硬化診斷標準[3]；UGIB患者均有嘔血、黑便等消化道出血表現(xiàn)且經(jīng)食管胃十二指腸鏡檢查確診；非出血組患者既往無UGIB史亦無藥物、內(nèi)鏡、手術(shù)治療預防UGIB史。排除臨床資料或檢查不齊全者。

74例肝硬化合并UGIB患者按就診順序隨機化數(shù)字表法分為兩組，對照組36例，男28例，女8例，平均年齡（45.8±20.5）歲，肝功能Child分級A級4例，B級19例，C級13例；觀察組38例，男31例，女7例，平均年齡（46.7±21.9）歲，肝功能Child分級A級3例，B級17例，C級18例。兩組患者的性別、年齡、肝功能分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查方法 采用回顧性研究方法，制定統(tǒng)一調(diào)查表格，登記患者一般資料（性別、年齡、肝硬化病因）、實驗室指標（血小板計數(shù)、白蛋白、肝功能、凝血功能）、腹部B超檢查指標（門靜脈寬度、脾臟直徑、腹水）、食管胃十二指腸鏡檢查（食管靜脈曲張程度[4]），按Child分級將肝功能分為A、B、C級。

1.2.2治療方法 對照組按常規(guī)給予禁食、補液、輸血、立止血、垂體后葉素、生長抑素、泮托拉唑等治療，觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用云南白藥治療（云南白藥集團股份有限公司，規(guī)格：4 g/瓶，批號：Z53020798），用法：云南白藥粉4 g+生理鹽水100 mL口服，每4小時1次，連續(xù)72 h。

1.2.3 療效觀察 顯效：治療后48 h內(nèi)活動性出血停止、生命體征穩(wěn)定；有效：治療48～72 h內(nèi)活動性出血停止、生命體征穩(wěn)定；無效：治療72 h后仍有活動性出血。顯效率+有效率=總有效率。血標準參考《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》（2009，杭州）[5]。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間差異比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。對影響肝硬化患者UGIB的相關(guān)因素采用多因素Logistic回歸模型進行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 出血組與非出血組一般資料比較

兩組性別構(gòu)成（χ2=0.049）、年齡（t=0.226）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），出血組肝硬化病因為：病毒性66例、酒精性3例，其他5例，非出血組分別為113例、5例和7例，兩組比較差異亦無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2出血組與非出血組實驗室指標比較

兩組血小板計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但白蛋白水平和肝功能分級比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），出血組白蛋白水平顯著低于非出血組，肝功能分級嚴重程度重于非出血組。見表1。

表1 出血組與非出血組實驗室指標比較（x±s）

2.3 出血組與非出血組B超、內(nèi)鏡指標比較

兩組腹水發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P > 0.05），但門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度比較，差異均有統(tǒng)計學意義。出血組門靜脈內(nèi)徑及脾臟厚度均大于非出血組，食管靜脈曲張程度重于非出血組，見表2。

2.4 肝硬化合并UGIB的多因素分析

以白蛋白水平、肝功能分級、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度作為自變量，以是否發(fā)生UGIB作為因變量，引入Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示除白蛋白水平外，肝功能分級、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度均為肝硬化患者發(fā)生UGIB的危險因素。見表3。

表3 肝硬化合并UGIB的多因素分析

2.5肝硬化合并UGIB不同治療方法療效比較

對照組總有效率為75.0%，低于觀察組的92.1%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

表4 肝硬化合并UGIB不同治療方法療效比較[n（%）]

3 討論

肝硬化患者常并發(fā)UGIB，發(fā)生率為15.7%～33.0%，其中絕大部分患者是因食管胃底靜脈曲張破裂所致[6]。其特點為出血量較大、起病兇險，如不能及時治療，可導致患者死亡。因此早期診斷高危食管曲張靜脈對預防UGIB意義重大。國內(nèi)研究顯示肝靜脈壓力值超過10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）是肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂、UGIB的最強的預測因子[7]。但由于肝靜脈壓力需通過有創(chuàng)檢查測定，限制了其臨床應用，因此有必要探討食管曲張靜脈破裂的非侵入性檢查預測指標。

本研究采用回顧性病例研究，結(jié)果顯示有無UGIB的肝硬化患者白蛋白水平、肝功能分級、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度存在明顯差異。進一步行多因素Logistic回歸模型分析則顯示肝功能分級、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度均可作為肝硬化并發(fā)UGIB的獨立預測因子。研究顯示，肝硬化患者肝功能不全時機體應激能力下降，易受細菌感染、內(nèi)毒素、低氧血癥、低血糖、水電解質(zhì)及酸堿代謝失衡等多重因素影響，誘發(fā)食管曲張靜脈破裂的發(fā)生[8，9]。肝硬化患者肝功能評價常采用肝功能Child分級綜合了多項生化指標和腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)，對判斷肝硬化患者預后具有重要意義。而研究顯示肝功能Child分級越重，門靜脈壓力越高，食管靜脈曲張程度也越重，發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂的風險也越高[10]。由于食管-胃底靜脈血流直接回流門靜脈，因此門靜脈高壓將直接影響食管-胃底靜脈曲張，已有研究也顯示了食管靜脈曲張程度越重，UGIB發(fā)生率越高[11]。臨床常應用B超檢查門靜脈內(nèi)徑和脾臟直徑或厚度作為反映門靜脈壓力的指標，因此其在一定程度上也能反映食管靜脈曲張程度[12]。張倩倩等[13]研究也顯示了脾臟厚度預測肝硬化并發(fā)UGIB的敏感性、特異性分別為87.9%、53.8%，ROC曲線下面積為0.71，因此可作為一項有效的預測指標。

由于肝硬化患者食管曲張靜脈破裂出血量大，死亡率高，因此探討有效的治療方法尤為重要。藥物治療是我國現(xiàn)階段肝硬化并發(fā)UGIB救治中最常用的方法，目前主要治療措施為補充血容量、降低門靜脈壓力、止血、生長抑素等。本研究顯示在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用云南白藥治療后，治療總有效率由75.0%提高到92.1%，表明其可縮短肝硬化并發(fā)UGIB的出血時間。云南白藥是我國著名的中成藥，由三七、麝香、冰片、重樓、草烏等中藥配制而成。現(xiàn)代藥理研究顯示其具有縮短凝血酶原時間，增加凝血酶原含量的作用[14]，在無凝血因子作用情況下能促使血小板的釋放，從而起到凝血、縮短出血時間和凝血時間的作用[15]。但本研究未發(fā)現(xiàn)其對死亡率有改善作用。

綜上所述，本研究顯示肝功能分級差、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟厚度增加、食管靜脈曲張程度重均是影響肝硬化并發(fā)UGIB的危險因素。聯(lián)合應用云南白藥治療肝硬化并發(fā)UGIB可縮短出血時間，提高療效，但對死亡率無改善作用。

[參考文獻]

[1] Hearnshaw SA，Logan RFA，Lowe D，et al. Acute upper gastrointestinal bleeding in the UK： patient characteristics，diagnoses and outcomes in the 2007 UK audit[J]. Gut，2011，60（10）：1327-1335.

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[11] González E J，Rivera-Acosta J E，Sánchez J M，et al. Management of upper gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients with documented esophageal varices evaluated at the Puerto Rico Medical Center[J]. Boletín de la Asociación Médica de Puerto Rico，2011，103（1）：5.

[12] Sebastiani G，Tempesta D，F(xiàn)attovich G，et al. Prediction of oesophageal varices in hepatic cirrhosis by simple serum non-invasive markers： Results of a multicenter，large-scale study[J]. J hepatol，2010，53（4）：630-638.

[13] 張倩倩，王敏，許建明，等. 肝硬化高危食管曲張靜脈出血無創(chuàng)性預測指標的臨床研究[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2012，21（3）：247-249.

[14] 楊曉紅，鄭明秀，鈕燕，等. 云南白藥在鼻內(nèi)窺鏡術(shù)圍手術(shù)期止血的療效觀察[J]. 昆明醫(yī)學院學報，2011，32（5）：151-152.

[15] Tang ZL，Wang X，Yi B，et al. Effects of the preoperative administration of Yunnan Baiyao capsules on intraoperative blood loss in bimaxillary orthognathic surgery： a prospective， randomized， double-blind， placebo-controlled study[J]. Int J Oral Maxillofac Surg，2009，38（3）：261-266.

（收稿日期：2013-10-25）

對照組總有效率為75.0%，低于觀察組的92.1%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

表4 肝硬化合并UGIB不同治療方法療效比較[n（%）]

3 討論

肝硬化患者常并發(fā)UGIB，發(fā)生率為15.7%～33.0%，其中絕大部分患者是因食管胃底靜脈曲張破裂所致[6]。其特點為出血量較大、起病兇險，如不能及時治療，可導致患者死亡。因此早期診斷高危食管曲張靜脈對預防UGIB意義重大。國內(nèi)研究顯示肝靜脈壓力值超過10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）是肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂、UGIB的最強的預測因子[7]。但由于肝靜脈壓力需通過有創(chuàng)檢查測定，限制了其臨床應用，因此有必要探討食管曲張靜脈破裂的非侵入性檢查預測指標。

本研究采用回顧性病例研究，結(jié)果顯示有無UGIB的肝硬化患者白蛋白水平、肝功能分級、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度存在明顯差異。進一步行多因素Logistic回歸模型分析則顯示肝功能分級、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度均可作為肝硬化并發(fā)UGIB的獨立預測因子。研究顯示，肝硬化患者肝功能不全時機體應激能力下降，易受細菌感染、內(nèi)毒素、低氧血癥、低血糖、水電解質(zhì)及酸堿代謝失衡等多重因素影響，誘發(fā)食管曲張靜脈破裂的發(fā)生[8，9]。肝硬化患者肝功能評價常采用肝功能Child分級綜合了多項生化指標和腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)，對判斷肝硬化患者預后具有重要意義。而研究顯示肝功能Child分級越重，門靜脈壓力越高，食管靜脈曲張程度也越重，發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂的風險也越高[10]。由于食管-胃底靜脈血流直接回流門靜脈，因此門靜脈高壓將直接影響食管-胃底靜脈曲張，已有研究也顯示了食管靜脈曲張程度越重，UGIB發(fā)生率越高[11]。臨床常應用B超檢查門靜脈內(nèi)徑和脾臟直徑或厚度作為反映門靜脈壓力的指標，因此其在一定程度上也能反映食管靜脈曲張程度[12]。張倩倩等[13]研究也顯示了脾臟厚度預測肝硬化并發(fā)UGIB的敏感性、特異性分別為87.9%、53.8%，ROC曲線下面積為0.71，因此可作為一項有效的預測指標。

由于肝硬化患者食管曲張靜脈破裂出血量大，死亡率高，因此探討有效的治療方法尤為重要。藥物治療是我國現(xiàn)階段肝硬化并發(fā)UGIB救治中最常用的方法，目前主要治療措施為補充血容量、降低門靜脈壓力、止血、生長抑素等。本研究顯示在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用云南白藥治療后，治療總有效率由75.0%提高到92.1%，表明其可縮短肝硬化并發(fā)UGIB的出血時間。云南白藥是我國著名的中成藥，由三七、麝香、冰片、重樓、草烏等中藥配制而成。現(xiàn)代藥理研究顯示其具有縮短凝血酶原時間，增加凝血酶原含量的作用[14]，在無凝血因子作用情況下能促使血小板的釋放，從而起到凝血、縮短出血時間和凝血時間的作用[15]。但本研究未發(fā)現(xiàn)其對死亡率有改善作用。

綜上所述，本研究顯示肝功能分級差、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟厚度增加、食管靜脈曲張程度重均是影響肝硬化并發(fā)UGIB的危險因素。聯(lián)合應用云南白藥治療肝硬化并發(fā)UGIB可縮短出血時間，提高療效，但對死亡率無改善作用。

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[8] 趙淑芳，宋秀君，張文蘭，等. 肝硬化腹水患者血清-腹水白蛋白梯度與食管靜脈曲張破裂出血及肝功能分級的關(guān)系[J]. 中國實用醫(yī)刊，2013，40（4）：60-61.

[9] 陳盼盼，黃燕，王超，等. Child-Pugh分級與肝硬化患者膽道術(shù)后出血相關(guān)性分析[J]. 臨床軍醫(yī)雜志，2010，38（5）：711-713.

[10] Cordon JP，Torres CF，García AB，et al. Endoscopic management of esophageal varices[J]. World J Gastrointest Endosc， 2012，4（7）：312.

[11] González E J，Rivera-Acosta J E，Sánchez J M，et al. Management of upper gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients with documented esophageal varices evaluated at the Puerto Rico Medical Center[J]. Boletín de la Asociación Médica de Puerto Rico，2011，103（1）：5.

[12] Sebastiani G，Tempesta D，F(xiàn)attovich G，et al. Prediction of oesophageal varices in hepatic cirrhosis by simple serum non-invasive markers： Results of a multicenter，large-scale study[J]. J hepatol，2010，53（4）：630-638.

[13] 張倩倩，王敏，許建明，等. 肝硬化高危食管曲張靜脈出血無創(chuàng)性預測指標的臨床研究[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2012，21（3）：247-249.

[14] 楊曉紅，鄭明秀，鈕燕，等. 云南白藥在鼻內(nèi)窺鏡術(shù)圍手術(shù)期止血的療效觀察[J]. 昆明醫(yī)學院學報，2011，32（5）：151-152.

[15] Tang ZL，Wang X，Yi B，et al. Effects of the preoperative administration of Yunnan Baiyao capsules on intraoperative blood loss in bimaxillary orthognathic surgery： a prospective， randomized， double-blind， placebo-controlled study[J]. Int J Oral Maxillofac Surg，2009，38（3）：261-266.

（收稿日期：2013-10-25）

對照組總有效率為75.0%，低于觀察組的92.1%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

表4 肝硬化合并UGIB不同治療方法療效比較[n（%）]

3 討論

肝硬化患者常并發(fā)UGIB，發(fā)生率為15.7%～33.0%，其中絕大部分患者是因食管胃底靜脈曲張破裂所致[6]。其特點為出血量較大、起病兇險，如不能及時治療，可導致患者死亡。因此早期診斷高危食管曲張靜脈對預防UGIB意義重大。國內(nèi)研究顯示肝靜脈壓力值超過10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）是肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂、UGIB的最強的預測因子[7]。但由于肝靜脈壓力需通過有創(chuàng)檢查測定，限制了其臨床應用，因此有必要探討食管曲張靜脈破裂的非侵入性檢查預測指標。

本研究采用回顧性病例研究，結(jié)果顯示有無UGIB的肝硬化患者白蛋白水平、肝功能分級、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度存在明顯差異。進一步行多因素Logistic回歸模型分析則顯示肝功能分級、門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度均可作為肝硬化并發(fā)UGIB的獨立預測因子。研究顯示，肝硬化患者肝功能不全時機體應激能力下降，易受細菌感染、內(nèi)毒素、低氧血癥、低血糖、水電解質(zhì)及酸堿代謝失衡等多重因素影響，誘發(fā)食管曲張靜脈破裂的發(fā)生[8，9]。肝硬化患者肝功能評價常采用肝功能Child分級綜合了多項生化指標和腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)，對判斷肝硬化患者預后具有重要意義。而研究顯示肝功能Child分級越重，門靜脈壓力越高，食管靜脈曲張程度也越重，發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂的風險也越高[10]。由于食管-胃底靜脈血流直接回流門靜脈，因此門靜脈高壓將直接影響食管-胃底靜脈曲張，已有研究也顯示了食管靜脈曲張程度越重，UGIB發(fā)生率越高[11]。臨床常應用B超檢查門靜脈內(nèi)徑和脾臟直徑或厚度作為反映門靜脈壓力的指標，因此其在一定程度上也能反映食管靜脈曲張程度[12]。張倩倩等[13]研究也顯示了脾臟厚度預測肝硬化并發(fā)UGIB的敏感性、特異性分別為87.9%、53.8%，ROC曲線下面積為0.71，因此可作為一項有效的預測指標。

由于肝硬化患者食管曲張靜脈破裂出血量大，死亡率高，因此探討有效的治療方法尤為重要。藥物治療是我國現(xiàn)階段肝硬化并發(fā)UGIB救治中最常用的方法，目前主要治療措施為補充血容量、降低門靜脈壓力、止血、生長抑素等。本研究顯示在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用云南白藥治療后，治療總有效率由75.0%提高到92.1%，表明其可縮短肝硬化并發(fā)UGIB的出血時間。云南白藥是我國著名的中成藥，由三七、麝香、冰片、重樓、草烏等中藥配制而成。現(xiàn)代藥理研究顯示其具有縮短凝血酶原時間，增加凝血酶原含量的作用[14]，在無凝血因子作用情況下能促使血小板的釋放，從而起到凝血、縮短出血時間和凝血時間的作用[15]。但本研究未發(fā)現(xiàn)其對死亡率有改善作用。

綜上所述，本研究顯示肝功能分級差、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟厚度增加、食管靜脈曲張程度重均是影響肝硬化并發(fā)UGIB的危險因素。聯(lián)合應用云南白藥治療肝硬化并發(fā)UGIB可縮短出血時間，提高療效，但對死亡率無改善作用。

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（收稿日期：2013-10-25）