Nager綜合征的研究現狀

張　曄(綜述)，潘　博(審校)

(中國醫學科學院 北京協和醫學院整形外科醫院整形七科，北京 100144)

Nager綜合征的研究現狀

張曄△(綜述)，潘博※(審校)

(中國醫學科學院 北京協和醫學院整形外科醫院整形七科，北京 100144)

摘要：Nager綜合征是一種由第一、二鰓弓發育異常引起的罕見而復雜的先天缺陷。Nager綜合征臨床表現具有高度多樣性，是以面骨發育不全和軸前性肢體畸形為主的疾病。對Nager綜合征的診斷主要依靠臨床表現，多學科間協作可以優化治療方案，提高患者的生活質量。該文系統闡述Nager 綜合征的臨床特征與診斷、發病機制與病因、分子遺傳學研究和臨床治療，對全面了解Nager綜合征有一定意義。

關鍵詞：Nager綜合征；畸形；分子遺傳學研究；診斷; 治療

Nager綜合征是一種在胚胎早期以下頜骨發育不全伴軸前性肢體畸形(橈側肢體發育不全，拇指缺失或畸形)為主的先天缺陷。盡管智力缺陷有報道，但絕大部分患者智力正常，亦可伴身材矮小及泌尿生殖器畸形。其臨床表現具高度多樣性。Nager 綜合征由Slingenberg于1908年首次報道，并由Nager和de Reynier于1948年將其確立為一種獨立的疾病[1]。以芬蘭的Nager綜合征0.03‰的發生率估計，Nager綜合征的發生率很低[2]。Schlieve等[3]于2012年對文獻回顧性研究發現，總共報道了93例患者。大多數病例為散發型，大部分家系支持常染色體顯性遺傳，較少家系支持常染色體隱性遺傳[4]。現就Nager綜合征的臨床特征與診斷、發病機制與病因、分子遺傳學研究和臨床治療的研究現狀予以綜述。

1臨床特征與診斷

1.1臨床特征

1.1.1面部畸形面部畸形主要包括瞼裂下斜、顴骨發育不全、高鼻梁、小頜畸形及外耳畸形。發際延伸至頰部、睫毛缺失及下瞼缺損發生率較低。最常見的外耳畸形是外耳道狹窄及低位耳，而耳后及耳前懸垂物少見。聽力喪失是重要的特征，主要為雙側傳導性聽力喪失，耳閾值50~70分貝。顯著的口部畸形包括腭裂和軟腭缺失，唇裂、腭咽閉合不全及軟腭短縮發生率較低。喉及會厭發育不全很少發生。顳下頜關節纖維化及強直也會發生。

1.1.2肢體畸形肢體發育異常合并特有的面部畸形是對Nager綜合征具有診斷意義的基本特征。典型的肢體畸形包括軸前性畸形(橈骨和拇指發育不全或缺失)及橈尺骨骨性融合。拇指異常通常是不對稱的，雙指或三指畸形也會發生；并指，先天性指側彎，先天性指屈曲較少見。各種下肢畸形(包括海豹肢，髖關節脫位，馬蹄內翻足，內翻跖及脛骨、腓骨缺失)比較罕見。趾畸形有腳趾重疊、并趾、趾外翻、第二趾背側成角及腳趾內側偏斜。

1.1.3骨骼畸形中軸骨畸形包括胸腰段脊柱側凸和頸椎及肋骨異常。

1.1.4其他畸形在臨床上診斷為Nager綜合征的患者還可觀察到其他系統的異常，但這些畸形較少見。泌尿生殖器異常包括膀胱輸尿管反流、單側腎缺如、外生殖器發育不全及雙角子宮。胃腸異常包括腹裂、先天性巨結腸。心血管的畸形并不常見，包括法洛四聯癥、室間隔缺損、右心室流出道肌瓣下梗阻。中樞神經系統異常包括小頭畸形、中腦導水管硬化導致腦水腫及多小腦回畸形。

1.2診斷與鑒別診斷

1.2.1診斷目前，Nager綜合征的診斷依賴病史、臨床表現和影像學檢查及患兒和父母的基因測試[5]。遇到頜面部畸形合并橈側肢體畸形的患者需考慮到Nager綜合征。由于Nager綜合征臨床表現的多樣性，需全面系統查體。Nager綜合征的產前診斷要靠三維超聲和羊水基因檢測。Paladini等[6]于2003年報道了1例妊娠23周三維超聲診斷為Nager綜合征的病例。當產前超聲探測到嚴重的小頜畸形、前臂短縮、一指或多指缺失等，結合Nager綜合征患兒獨特面部及肢體發育特征，而染色體組型排除了18三體綜合征，Nager綜合征即是最有可能的診斷。Ansart-Franquet等[7]對妊娠22周雙胎妊娠的產前診斷，使父母有了終止妊娠的選擇，早期產前診斷對于父母選擇終止妊娠還是繼續妊娠以及新生兒科醫師產后護理的準備是十分重要的。產前檢查的疑似診斷是重要的，因為新生兒死亡的主要原因是上呼吸道閉鎖導致的呼吸功能不全。Rios等[8]報道了1例因孕婦就醫不及時，在孕晚期才經產前超聲診斷孕有疑似Nager綜合征的胎兒，由于延誤導致因胎兒窘迫行緊急剖宮產；結果由于新生兒科醫師無法充分準備通氣支持，胎兒死于氣道閉鎖，病理解剖證實了Nager綜合征的診斷。迄今為止，胎兒超聲檢查可以產前檢測出>70%胎兒的主要和次要畸形[9]，并可以產前鑒定約50%的公認綜合征[10]。然而，超聲仍能漏診許多重大的畸形，而且并不總能得出遺傳學診斷。產前超聲檢查對遺傳性骨骼疾病包括肢體發育不全畸形的診斷精度仍相對較低，最近公布的診斷準確率為34%～66%[11-12]。這種情況下由病理學家進行尸檢，隨后由臨床遺傳學家負責正確鑒定。胎兒尸檢證實了先前的超聲診斷，并可以顯示更多的異常，可以細化病因診斷[13]。

1.2.2鑒別診斷Nager綜合征是由第一和第二鰓弓及肢芽的發育問題導致的畸形。軸前性肢體異常是區分Nager綜合征和其他鰓弓源性綜合征的診斷標準。應與以下疾病相鑒別：①18三體綜合征(愛德華綜合征)：表現為軸后性肢體缺陷，宮內胎兒發育延遲；上肢畸形和小頜畸形是和Nager綜合征共同的特征[14]，但胎兒染色體組分型可鑒別；②Treacher-Collins綜合征：又稱下頜、面骨發育異常，或Franceschetti-Zwahlen-Klein綜合征，與Nager綜合征患者的面部特征相似，但有差異；Treacher-Collins綜合征患者顴骨發育不全、瞼裂下斜、下瞼缺損、上頜發育不全更嚴重，但不伴有肢體畸形，伴有智力缺陷；③Miller綜合征：也稱為軸后性、肢端、面骨發育異常或Genee-Wiedimann綜合征，以軸后性肢體尺骨和腓骨發育不全為特征；④Fontaine綜合征：與Nager綜合征有共同特征(如腭裂、小頜畸形)，但不同點是手和足異常，主要是先天性缺指/趾及手裂、足裂；⑤其他綜合征：Roberts綜合征、Richieri-Costa-Pereira綜合征等。

2發病機制與病因

Nager綜合征的發病機制尚不明確。Sulik和Dehart[15]提出，Nager綜合征的發病機制可能是由于第一鰓弓的上頜突和下頜突的近側端及肢芽的頂外胚層脊發育紊亂。常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳模式也都有報道[16]。雖然絕大多數病例是散發的，而家庭中一些受影響個體的出現意味著病因是潛在的遺傳基因。父子遺傳的家庭和母子遺傳的家庭有力地支持了這一假設，即Nager綜合征的一些病例發生在顯性表達、染色體突變的雜合個體；此外，常染色體隱性遺傳只報道了少數患者[17]。部分學者認為，孕早期攝取藥物是導致疾病的原因，一些致畸劑(如維甲酸)在實驗室測試中已被證明涉及鰓弓發育障礙[18]。

3分子遺傳學研究

科學家們對Nager綜合征不同的基因位點進行了研究，試圖確定致病基因，9q32基因突變[19]、第1號染色體長臂部分缺失[20]、PRRX1和(或)PRRX2基因位點的突變[21]、3p14帶上的染色體裂隙[22]等曾先后被報道過。為了探索罕見的單基因疾病，新的遺傳學研究方法(如外顯子測序法[23])，有助于解釋面部骨發育不全疾病的遺傳基礎。Bernier等[24]利用外顯子測序的方法，證明了前體信使RNA剪接體復合物的組件SF3B4基因單倍劑量不足在Nager綜合征一半的患者(35例中的20例)中是致病因素。SF3B4基因編碼剪接體相關蛋白49(SAP49)，前體信使RNA剪接體復合體的成分是U2snRNP(snRNP，小細胞核核糖核蛋白體)的一部分，并且被認為是在剪接過程中錨定U2snRNP到前體信使RNA；據推測，剪接體直接通過控制剪接或組織特異性來調節發育基因[24]。因此，Nager綜合征可能是由涉及肢體和顱面發育的基因異常剪接造成的[25]。SAP49的另一個作用是抑制骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)介導的骨軟骨細胞的分化[26]，這可能是導致Nager綜合征顯著的骨骼異常的原因。盡管SF3B4可能是主要的致病基因，但在Bernier等[24]的研究中只有57%的家庭證實存在SF3B4基因突變，顯然Nager綜合征是遺傳異質性的，并不能在臨床表現上區分SF3B4基因突變陽性和隱性患者。為了研究基因型和表型相關性，Czeschik等[27]調查了12例Nager綜合征患者，發現7例存在SF3B4基因截短突變，這和Bernier等[24]的研究結果近似；他們研究認為Nager綜合征下肢缺陷發生率比迄今所知的更高，并且提出面中部發育不全或后縮比起無SF3B4基因突變患者，更加頻繁地發生于SF3B4突變的患者。然而，根據目前可用的有限的臨床數據，具有和沒有SF3B4基因突變的患者還不能依靠臨床癥狀來區分，解決這一問題需要調查大樣本患者群。隨后，Petit等[28]的研究結合了Bernier等[24]和Czeschik等[27]的結果，發現15%的SF3B4基因突變患者有心臟畸形，最常見的是室間隔缺損。鑒于這一發現，在Nager綜合征患者中應進行心臟檢查。雖然SF3B4基因突變以常染色體顯性方式遺傳，但一些SF3B4突變陰性病例的家系提示了常染色體隱性遺傳[17,24-25]。由于Nager綜合征患者近1/3的SF3B4基因突變是陰性的[28]，因此需要進一步研究分子遺傳學。

4臨床治療

Nager綜合征功能性損傷包括呼吸和攝食困難，這是由下頜后縮和嚴重的張口受限造成的。聽力喪失的程度受耳郭畸形程度的影響。語音困難是由聽力受損及腭咽發育不全引起的。由于張口受限及共存的肢體畸形，口腔衛生的維持是主要問題，生活自理也有困難。具體的治療方案需要多學科團隊協作參與評估，需行氣管造口術維持呼吸功能，行胃造口術保證營養，行顱頜面手術矯正下頜和耳部畸形，橈骨畸形需要外科手術修復。

4.1呼吸和攝食功能的維護Nager綜合征患兒往往受累于呼吸困難，由呼吸窘迫導致的新生兒死亡曾有報道[29]。主要是由頜骨發育不全與小頜畸形、舌后墜、牙關緊閉造成了早期嚴重的氣道阻塞，往往需要氣管切開術及下頜前移等形式的手術干預。在新生兒期存活的危險因素是氣道困難，氣管切開術在嚴重的頜后縮和下頜骨發育不全時保障呼吸道通暢是必要的。盡管氣管切開術保障了新生兒呼吸道的通暢，但在緊急情況下是難以執行的，用喉罩通氣來支持通氣及輔助纖維支氣管鏡引導氣管插管是備選方法。喉罩通氣已被證實當面罩通氣和插管失敗時，可以保障新生兒呼吸道通暢[30]。Nager綜合征的新生兒輕度病例需調整睡姿，讓患兒側臥或俯臥是讓舌頭保持前位的保守方法。嚴重病例為搶救生命須氣管切開術或置管，是治療危及生命的呼吸障礙的最后手段，然而長期使用氣管切開插管會導致患兒氣管狹窄、生長遲緩、感染和造口處護理的困難等問題。即使是簡單的氣管造口術也影響患兒的外觀和聲音。因而，早期拔管是治療的目標。為了改善患者營養狀況，需行胃造口術，解決攝食問題[31]，對腸道營養的依賴影響生長、身材和骨骼發育。

4.2顱面畸形的矯正Nager綜合征患者通常需要幾種手術矯正先天畸形，包括腭裂修補術、牽拉成骨下頜骨延長術或正頜外科手術，除此之外，還有骨移植和重建術[3]。對文獻回顧性研究發現，小頜畸形的傳統治療方法是始于幼年時期的牽引成骨技術，牽引成骨提供了早期下頜延長的可能性[32]。這一治療的目的是提高下頜升支高度以拔出置管及攝入正常飲食。牽拉成骨術后，患者應接受牙齒正畸手術，矯正咬合異常。牽拉成骨并發癥很多包括復發、骨連接不正、持續性神經損傷和面部瘢痕。然而，在很多案例中，手術治療的傳統方法無法實現下頜骨充分延長，往往導致下頜骨向前復位到其原始位置[33]。當需要進行多次矯正顱面畸形的手術，應及早意識到長期的后遺癥和潛在的并發癥。下頜延長作為患者的主要治療方法，其并發癥顳下頜關節強直，很少與Nager綜合征聯合討論。Schlieve等[3]報道了首例Nager綜合征(青少年)患者，行全關節置換矯正顳下頜關節強直的案例，該患者由于多次失敗地嘗試下頜重建導致了骨性強直，是全關節置換的良好候選人。這種治療方法不僅解決了醫源性骨性強直，而且還可以早期拔管。通過手術可以矯正頜面部異常，使許多患者可以氣管拔管和移除胃置管，正常的呼吸和攝食功能恢復及外貌和語言的改善可提高患者生活質量，避免帶來發育延遲和心理影響。

4.3聽力及語言功能的維護Nager綜合征患者往往有第一鰓弓的異常，耳郭和外耳道畸形導致了傳導性聽力喪失。中耳畸形包括聽骨鏈畸形也有報道。對于內耳的評估，一般解剖結構都正常。如果患者想避免永久的發音、語言和智力損傷，與聽力缺失有關的外耳和中耳畸形需要積極治療[34]。盡管純神經性聽力喪失與Nager綜合征無關，但混合性耳聾也偶有報道。任何傳導性聽力喪失的可逆性病因(如中耳炎)都應接受積極的治療。在Herrmann等[29]的研究中，98%的患者證實以前或現有的中耳炎。使用鼓膜置管治療慢性中耳炎提供中耳通氣，確保有效的耳科治療，限制與中耳積液有關的傳導性聽力喪失。但手術矯正外耳道狹窄及聽骨鏈固定仍有爭議。對傳導性和混合性聽力喪失的首選治療是早期佩戴合適的助聽器，以確保正常的聽力和語言的發展。Davies等[35]于2012年首次報道骨錨式助聽器被用來治療Nager綜合征相關性聽力喪失，用雙側骨錨式助聽器成功治療3+8歲患兒的傳導性聽力喪失。骨錨式助聽器已被證明是傳導性聽力喪失的有效治療方法。存在外耳畸形的患者可根據一般耳郭畸形的治療原則，進行手術矯正。即使早期識別和治療聽力問題，這些患兒可能有繼發于面部畸形與發音困難的言語障礙。言語障礙源于聽力受損(削弱了聽覺接收)，氣管切開(干擾發聲)，腭咽閉合功能紊亂，嚴重的下頜活動受限所致的口腔和舌活動度減少(發音不清晰)。語音和語言的管理必須注重接受和表達語言技巧和語言概念化、正確的音標位置和鼻音過重及鼻音發出的修飾[36]。總之，對Nager綜合征患者的治療需要兒科、耳鼻咽喉頭頸外科、整形外科、牙科、口腔外科、遺傳學、發育心理學、發育兒科學、聽力及語言/語音病理學之間的合作來優化治療策略。建立正常呼吸和攝食功能，改善聽力和外貌可以顯著提高Nager綜合征患者的生活質量[37]。

5小結

Nager綜合征是一種少見的臨床綜合征，累及多個器官，臨床表現具有多樣性，以顱面畸形伴橈側肢體缺陷為主要表現。由于Nager綜合征具有遺傳異質性，進一步精確定位致病基因及進行候選基因的克隆研究，可望闡明Nager綜合征的病因及發病機制。因其常累及多個器官，影響較大，因此產前診斷對幫助父母做出是否繼續妊娠的決定和新生兒專家充分準備產后護理是必要的。而對Nager綜合征患者的治療需要多學科、多團隊協作，以便制訂最優的治療方案。

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Present Status of Research in Nager Syndrome

ZHANGYe,PANBo.

(PlasticSurgerySeventhDepartment,PlasticSurgeryHosptial,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalScience,Beijing100144,China)

Abstract:Nager syndrome is a rare and complex birth defect resulting from developmental abnormalities of the first and second branchial arches.The phenotype is extremely variable.The typical characteristics are acrofacial dysostosis and preaxial limb deformities.Diagnosis is made mainly based on the clinical features.Cooperation between multidisciplinary teamwork is needed to optimize the treatment strategy and improve the quality of patients′ life.Here is to make a review of the clinical manifestations,diagnosis,pathogenesy,molecular genetical research and clinical therapy about Nager syndrome,which is helpful to comprehensively understand this malformation.

Key words:Nager syndrome; Deformity; Molecular genetical research; Diagnosis; Treatment

收稿日期：2014-10-10修回日期：2014-12-12編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學基金(81272124)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.041

中圖分類號：R394

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1839-04