嗜酸性粒細胞增多性非變應性鼻炎

鳳璇　劉少峰

摘要：嗜酸性粒細胞增多性非變應性鼻炎首次報道于上世紀80年代，發(fā)病機制尚不明確，結合其臨床特點、發(fā)病機制及治療進展進行綜述。

關鍵詞：嗜酸性粒細胞；非變應性鼻炎；發(fā)病機制；治療

嗜酸性粒細胞增多性非變應性鼻炎（nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome，NARES），多見于中年女性患者，在非變應性鼻炎中比例為13%～33%[1]。NARES發(fā)病機制尚不明確，本文對NARES相關研究進展做一綜述，為臨床選擇治療方式提供參考依據。

1 NARES臨床特點及診斷

NARES臨床表現類似于變應性鼻炎，常年的陣發(fā)性噴嚏、大量的水樣鼻涕、鼻癢、鼻塞，也可出現反復的嗅覺減退。急性發(fā)作期可以被多種因素誘發(fā)，例如，溫度變化、強烈的氣味以及特殊的氣候條件。同無炎癥細胞浸潤的非變應性鼻炎及中性粒細胞增多的非變應性鼻炎相比，伴有嗜酸性粒細胞和肥大細胞增多的非變應性鼻炎具有嚴重的臨床癥狀及更高的合并癥相關風險（哮喘、阿司匹林不耐受）[2]。

NARES顯著特點為鼻腔粘膜嗜酸性粒細胞（Eosnophils，Eos）增多，顯微鏡下計數鼻腔分泌物涂片中的Eos數量>20%，并且過敏原皮膚試驗陰性，血清特異性IgE測定陰性，結合誘因、臨床表現即可診斷[1]。1980年Mullarkey[3]首次報道了21例臨床表現與血管運動性鼻炎類似，沒有免疫學鼻病的證據，但是鼻腔Eos增多的患者，并將其歸類為ENR（eosinophilic nonallergic rhinitis），即嗜酸性粒細胞增多的非變應性鼻炎，同時指出這些患者有較高鼻息肉的發(fā)病率，并且對于藥物治療顯著敏感。1982年首次報道了12例年齡在6～17歲的兒童被證實患有NARES，其中10例兒童在體格檢查中發(fā)現鼻腔粘膜蒼白、腫脹以及清水樣涕[4]。意大利114例非變應性鼻炎兒童患者中NARES占46.5%，Eos及肥大細胞均增多者占2.6%，中性粒細胞增多占40.4%，肥大細胞增多占10.5%，NARES患兒鼻塞、流涕、打噴嚏癥狀流行，哮喘及呼吸睡眠障礙概率更高[5]。Gelardi[6]認為始發(fā)的高反應性（打噴嚏）是出現鼻腔癥狀的重要信號，對于細胞增多的非變應性鼻炎的敏感性與特異性分別是79%與93%，血管舒縮反應陽性率在NARES組高達83%。Segboer[7]通過冷干空氣激發(fā)試驗發(fā)現變應性鼻炎組與非變應性鼻炎組的鼻腔高反應性無明顯差別，物理及化學激發(fā)試驗并不能區(qū)別非變應性鼻炎亞型。但也有研究利用鼻腔激發(fā)試驗及聲反射鼻腔測量，結果表明對變應性、非變應性及局部變應性鼻炎的診斷及鑒別診斷有一定的幫助[8]。

2 NARES發(fā)病機制

免疫因素在NARES發(fā)病機制中至關重要，慢性非特異性組胺釋放以及自身保持的慢性嗜酸性粒細胞鼻腔炎癥反應是關鍵所在。特別是Eos，在持續(xù)的炎癥反應及組織損傷中起重要作用。Eos釋放的有毒物質主要包括主要堿性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸細胞陽離子蛋白（eosinophilic cationic protein，ECP）等，這些毒性物質可以損傷纖毛上皮，延長黏液纖毛清除。ECP在鼻腔分泌物中的水平可以用來監(jiān)測Eos參與的鼻腔各種Eos增多的炎癥反應以及視作判斷療效的指示劑。Giampietro Zambetti[9]在38例NARES患者及15例健康受試者中，通過鼻腔黏膜清除速率（mucociliarytransport，MCT）、非特異性鼻腔激發(fā)試驗（鼻腔噴霧試劑為組胺）、總鼻阻力的檢測比較，發(fā)現Eos顯著增多存在于高反應組，并且與總鼻阻力的增加相關聯，隨著鼻腔Eos增多及鼻腔反應性增強，NARES組MCT明顯降低，MCT與總鼻阻力的增加顯著相關。Peri[10]認為NARES的嗜酸性粒細胞性炎癥程度大于常年變應性鼻炎，與后者比較，NARES鼻腔分泌物中單核細胞趨化因子（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1、MCP-3及正常T細胞表達分泌的活性調節(jié)蛋白（regulated on activation normal T cell expressed and secreted ，RANTES）濃度顯著升高，并且MCP-1及RANTES濃度與NARES癥狀評分及下鼻甲粘膜Eos百分比相關聯。

炎癥介質在NARES發(fā)病過程中也不容忽視，肥大細胞的增多及肥大細胞激活存在于不同形式的非變應性鼻炎。類胰蛋白酶位于肥大細胞的分泌顆粒，和組胺一起經過脫顆粒作用釋放。類胰蛋白酶可以裂解C3為過敏毒素C3a，增加了血管通透性。Moritz[11]用脫脂棉收集了31例NARES患者、20例對屋塵螨過敏的持續(xù)性變應性鼻炎（persistentallergicrhinitis，PAR）患者以及21例健康者鼻腔分泌物，觀察到NARES和PAR呈現類胰蛋白酶的高水平，ECP顯著增高于NARES；同PAR及正常對照組比較，IL-1β、 IL-17、，IFN-γ、TNF-α、MCP-1在NARES組含量較高，巨噬細胞炎癥蛋白（macrophage inflammatory protein，MIP）-1β高于NARES及PAR。分泌物中的IL-1β可活化T淋巴以及內皮細胞，進一步誘發(fā)相關細胞因子的釋放。在合并哮喘的鼻息肉患者中，IL-17A的表達定位主要在Eos及CD4陽性的淋巴細胞；Eos在鼻息肉中浸潤以及鼻息肉粘膜重塑的過程中，IL-17A發(fā)揮了重要作用[12]。2014年Seiichiro Makihara[13]研究發(fā)現，與13例非變應性肥厚性鼻炎患者、7例NARES患者相比較，21例PAR患者鼻腔粘膜IL-17A+細胞數量顯著增高，并且IL-17A+細胞數量與Eos浸潤程度及總鼻癥狀評分顯著正相關，特別是噴嚏評分，IL-17A+細胞數量與血清總IgE水平、血Eos計數、1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值無顯著相關性。嗜酸性粒細胞趨化因子（eotaxin）及其CCR3受體同樣參與了鼻腔慢性Eos增多及脫顆粒作用。CCR3主要表達于Eos，少量存在于肥大細胞、嗜堿性粒細胞以及T輔助細胞-2。DeCorso[14]采取PAR、NARES、慢性鼻竇炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with polyps，CRSwNP）以及健康者鼻腔灌洗液，檢測出eotaxin-3（CCL26）顯著增高于PAR及NARES組，eotaxin-2（CCL24）顯著增高于PAR、NARES及CRSwNP組。 Katotomichelakis[15]認為歐洲人群細胞因子譜的差異隨時間改變，因此亞洲人群細胞因子有待進一步研究觀察。

免疫球蛋白自由輕鏈（Free light chain，FLC）可能與Eos、肥大細胞共同參與變應性及非變應性鼻炎[16]。近期研究發(fā)現FLC在過敏性鼻炎及NARES患者鼻腔分泌物中含量顯著增高，在NARES患者血清中含量顯著增高；FLC陽性細胞在變應性及非特應性鼻腔粘膜中顯著增加，并且定位于肥大細胞及漿細胞[17]。Meng[18]研究發(fā)現FLC陽性細胞顯著增多于變應性及非變應性鼻腔粘膜，kappa-FLC主要表達于上皮細胞，lambda-FLC主要表達于上皮下細胞，并且lambda-FLC主要定位在非變應性鼻炎患者鼻腔粘膜的肥大細胞。

德國學者在20%的NARES患者鼻腔分泌物中發(fā)現 IgE，說明了小群NARES患者可能存在局部鼻腔過敏反應疾病[11]。FLC在引起局部鼻腔粘膜炎癥反應中可能發(fā)揮重要作用，特別是變應性及非變應性鼻炎患者[18]。胡曉清[19]發(fā)現非變應性鼻炎患者中局部變應性鼻炎比例高達53.2%，并且存在性別、季節(jié)、年齡等方面差異。Kim[20]認為局部變應性鼻炎更加突出的免疫特性可以在某種程度上缺乏全身性變態(tài)反應，并且發(fā)現局部變應性鼻炎患者血清IL-10及鼻腔分泌物中IL-10、IL-13、IL-5、轉化生長因子β濃度高于健康者及過敏性鼻炎患者。然而，Becker[21]認為NARES與局部變態(tài)反應或者金黃色葡萄球菌腸毒素毒性休克綜合征毒素-1引起的局部炎癥無關聯，有必要進一步研究認識NARES潛在機制。IgE表達細胞的運輸以及IgE抗體在鼻腔粘膜、總體循環(huán)以及骨髓之間的轉換至今仍是疑問[22]。

鼻腔神經功能紊亂誘發(fā)或加重NARES患者的癥狀，但其機制尚不明確，仍需進一步研究。

3 NARES治療

目前鼻內糖皮質激素是主要治療方案，必要時可聯合使用抗組胺藥物或白三烯拮抗劑[1]。同時中醫(yī)診治NARES的地位不可忽視。臺北69例NARES患者為受試者，隨機分三組，不同中藥治療后癥狀改善及遠期療效俱佳，其中治療后鼻腔分泌物肥大細胞計數顯著降低組使用的是小青龍湯加味[23]。

總之，了解NARES發(fā)病機制可為臨床選擇治療方式提供參考依據，但其發(fā)病機制仍需進一步研究。

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編輯/羅茗柯