依諾肝素對慢性阻塞性肺疾病患者血栓前狀態的干預研究

翟福利　張彬　謝媛媛

摘要：目的 通過對依諾肝素（克賽）在慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）急性加重期血栓前狀態干預研究，為靜脈血栓栓塞癥（VTE）診療提供理論依據。方法 抽取98例AECOPD患者外周靜脈血，測定其血栓前狀態相關指標（PT、APTT、TT、FBG、DD、TAT、PAP），并將上述入選患者隨機分成對照組和抗凝（依諾肝素）組，其中對照組（48例）給予常規治療，抗凝組（50例）在常規治療基礎上加用依諾肝素4000 IU 皮下注射 1次/d，連續應用10 d，復測血栓前狀態指標。結果 對照組治療后PT、APTT、TT、FBG均有所改善，但無統計學差異（P>0.05），TAT、PAP、DD均有統計學差異（P<0.05）；抗凝組治療后PT、APTT、DD、FBG、TAT、PAP均有顯著性統計學差異（P<0.01），同時發現抗凝組治療后DD、TAT、PAP較對照組治療后仍有統計學差異（P<0.05）。結論 依諾肝素對慢阻肺急性加重期患者在常規治療基礎上聯合治療，可改善其血栓前狀態相關指標，可能減少慢阻肺患者VTE發生率，從而達到減少慢阻肺死亡率的目的。

關鍵詞：依諾肝素；慢性阻塞性肺疾病；血栓前狀態；靜脈血栓栓塞癥

中圖分類號：R563.9 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）16-0091-02

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是住院患者常見的并發癥之一。其中外科住院患者VTE的預防已受到較高的重視，并且取得了較好的臨床治療效果，但內科住院患者VTE的認識及預防顯得相對不足。VTE包括深靜脈血栓形成（DVT）和（或）肺栓塞（PTE）。目前臨床研究證實慢阻肺急性加重期（AECOPD）患者DVT的患病率為9.7%，因此通過減少AECOPD患者高凝狀態，才能減少DVT患病率，從而減少慢阻肺患者死亡率[1]。血栓前狀態（PTS）指血液中有形或無形成分的生物化學以及流變學的病理性改變，具有導致血栓形成。本文通過探討依諾肝素對慢阻肺急性加重患者血栓前狀態相關指標的干預研究，從而為VTE預防提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取重慶市重鋼總醫院呼吸腫瘤科2014年10月～2015年10月慢阻肺急性加重患者98例，診斷符合2007年《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》，將上述患者隨機分為對照組和抗凝（依諾肝素）組。對照組48例，男28例，女22例，年齡45～75歲，平均年齡（57.2±8.5）歲；抗凝組50例，男26例，女24例，年齡46～77歲，平均年齡（57.4±7.2）歲。兩組患者的性別、年齡、病程、病情程度等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。上述入選患者2 w內均未使用肝素、低分子肝素、華法林等影響凝血功能藥物。排除標準：高血壓、冠心病、代謝綜合征、惡性腫瘤等疾病。

1.2方法

1.2.1對照組 均給予常規治療方法（吸氧、解痙、平喘、化痰、抗感染）等治療。

1.2.2抗凝組 在常規治療方法的基礎上聯合應用依諾肝素4000 IU（商品名：克賽，法國賽諾菲-安萬特公司），皮下注射，1次/d，連續應用10 d。

1.3檢測指標及方法

分別檢測兩組治療前后血栓前狀態指標：采用酶聯免疫吸附實驗雙抗夾心法測定PT、APTT、TT、DD、凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）、纖溶酶-抗纖溶酶復合物（PAP）；采用酶聯免疫法測定FBG。

1.4統計學方法

應用SPSS18.0統計軟件包進行統計學分析，以上結果以（x±s）表示，組間比較采用成組設計的t檢驗，以P<0.05有統計學差異。

2 結果

對照組治療前后比較，DD、TAT、PAP指標均有統計學意義（P<0.05），PT、TT、APTT、FBG治療前有改善，但無統計學意義（P>0.05）。抗凝組治療前后比較，PT、APTT、FBG、DD、TAT、PAP具有統計學意義（P<0.01）；但TT無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后比較，PT、APTT、FBG、DD、TAT、PAP均有統計學意義（P<0.05），見表1。

3 討論

COPD是以小氣道、肺實質以及肺血管損傷的慢性炎癥為病理學特征。而AECOPD在機體的代償過程中，紅細胞反復缺氧增多，增強凝血功能，增加凝血因子的活性，反饋抑制氣體的交換加重缺氧，極易引發血栓性疾病。AECOPD發病分子生物學機制與內皮細胞損傷有關，其損傷將釋放大量血管活性物質，例如內皮素-1（ET-1）、前列環素-2（PGI2）、血管內皮生長因子（VEGF）等失衡，導致血栓形成[2-3]。既往研究發現，與慢阻肺穩定期患者相比較，AECOPD患者血清中β-血小板球蛋白（β-TG）、纖維蛋白肽（FPA）、TAT的表達水平較顯著升高[4]。同時在患有慢性肺源性心臟病尸檢中發現，多發性肺細小動脈原位血栓發生率89.8%[5]。上述研究均證實，慢性阻塞性肺疾病存在高凝狀態，容易導致易栓癥和（或）肺原位血栓形成。

依諾肝素是一種低分子肝素，其作用機制是通過與抗凝血酶（AT-Ⅲ）結合，加強對Xa因子及凝血酶的抑制作用，并促進組織型纖維蛋白溶解酶激活物（rt-PA）的釋放，發揮纖溶作用。依諾肝素在心血管、骨科等疾病中得到廣泛應用，取得了較好的臨床治療效果。為進一步減少VTE發病率，2015年內科住院靜脈血栓栓塞癥預防（中國專家共識）建議：慢性阻塞性急性加重期患者同時合并臥床、感染、紅細胞增多、心力衰竭或機械通氣者，均需要使用普通肝素或低分子肝素抗凝預防DVT形成，治療療程7～10 d。當然，慢阻肺急性加重期患者合并DVT和（或）PTE更需要抗凝治療[9]。總之，依諾肝素在內科系統疾病的應用指南及循證醫學證據。

APTT、PT分別是反映內、外源性凝血功能的指標，FBG可作為血栓前狀態及肺組織損傷的指標，FBG可作為血栓前狀態及肺組織損傷的指標[7]。本研究發現對照組治療后血栓前狀態相關指標（APTT、PT、FBG）有改善作用，但無統計學意義，提示慢阻肺急性加重期患者經常規治療后，血栓前狀態相關指標未見有效改善，可能無法有效減少VTE發生率。而抗凝組通過聯合應用依諾肝素治療后上述指標有統計學意義的改善，提示依諾肝素治療有改善慢阻肺急性加重患者血栓前狀態的作用，可能減少VTE的發生。endprint

D-二聚體是反映纖溶酶激活、纖維蛋白形成的指標，其很快被抗凝血酶所中和生成TAT。PAP被激活為纖溶酶，起到纖溶作用。王艷青等[8]在動物實驗證實：低分子肝素干預COPD大鼠模型組肺組織病理改變減輕，FBG、纖維蛋白溶酶原活化抑制劑（PAI-1）、DD含量顯著降低、AT-Ⅲ含量顯著增高、動脈血氣可改善，提示低分子肝素可以改善COPD大鼠的血栓前狀態。本研究顯示對照組及抗凝組治療后DD、TAT、PAP均有統計學意義改善，同時發現抗凝組治療后與對照組治療后比較，上述指標仍具有統計學意義，提示慢阻肺急性加重期患者經常規治療聯合依諾肝素抗凝有更好改善血栓前狀態的作用。上述結果與Shi X[9]等研究一致。

本臨床研究提示慢阻肺急性加重患者血液中存在血栓前狀態，在有效抗感染、糾正缺氧、酸堿平衡、電解質紊亂等基礎治療上，給予依諾肝素抗凝治療后，可改善血栓前狀態指標，有助于減少靜脈血栓栓塞發病率，從而改善臨床預后。本研究不足為小樣本觀察性研究，需要更多前瞻性、多中心、隨機、對照研究，為減少慢阻肺死亡率提供更多循證醫學證據。

參考文獻：

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[9]Shi X，Li H.Anticoagulation therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease in the acute exacerbation stage[J]. Exp Ther Med，2013，5（5）：1367-1370.

編輯/楊倩endprint