子宮內(nèi)膜異位癥患者中LXA4、MMP-9和ALDH1的表達意義

韓紅 孫小薇 周俊雪 雷輝 張杰

·論著·

子宮內(nèi)膜異位癥患者中LXA4、MMP-9和ALDH1的表達意義

韓紅 孫小薇 周俊雪 雷輝 張杰

目的探究脂氧素 A4(LXA4)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和乙醛脫氫酶 1(ALDH1)在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的表達意義。方法選取2011年1月至2015年10月子宮內(nèi)膜異位癥患者128例作為試驗組，患者均經(jīng)病理檢測以及腹腔鏡檢測確診，同時選取同期健康體檢女性50例作為對照組，通過酶聯(lián)免疫吸附法對2組受檢者實施LXA4、MMP-9和ALDH1水平檢測，對比其檢測結(jié)果的差異性，同時對試驗組LXA4、MMP-9和ALDH1水平與其痛經(jīng)評分和疾病分期的相關(guān)性進行分析。結(jié)果試驗組子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清LXA4(298.07±21.13)ng/L、MMP-9(161.01±10.41)ug/L、ALDH1(3.23±0.12)ng/L水平與對照組健康體檢者的血清LXA4(564.24±40.13)ng/L、MMP-9(42.01±9.30)ug/L、ALDH1(0.99±0.24)ng/L水平相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨著子宮內(nèi)膜異位癥患者的r-AFS分期升高、痛經(jīng)程度加重，其LXA4水平逐漸降低，MMP-9、ALDH1水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論LXA4、MMP-9和ALDH1異常表達與患者子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與發(fā)展有著密切的關(guān)系，聯(lián)合對LXA4、MMP-9和ALDH1進行檢測，利于子宮內(nèi)膜異位癥患者疾病的早期診斷。

脂氧素 A4；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；乙醛脫氫酶 1；子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥是一種婦科常見疾病，屬于良性疾病，在育齡女性中的發(fā)病率較高，是指患者的子宮宮體肌層、宮腔被覆內(nèi)膜以外的部位，具有子宮內(nèi)膜組織(具有生長功能的間質(zhì)、腺體等)，出現(xiàn)侵襲、擴散、種植、轉(zhuǎn)移的疾病[1]。子宮內(nèi)膜異位癥患者的主要臨床癥狀為腹痛、痛經(jīng)、慢性盆腔炎、腹腔粘連，其中約有50%的患者會出現(xiàn)不孕癥的情況。脂氧素 A4(LXA4)又稱為內(nèi)在“剎車信號”(炎性反應(yīng))，可以對多種炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)起到負(fù)調(diào)節(jié)的作用。有研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展中有著重要的作用，其幾乎可以對細(xì)胞外基質(zhì)中的所有蛋白成分進行降解，對腫瘤侵襲的組織學(xué)屏障進行破壞，與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移以及炎癥等病理狀態(tài)有著密切的關(guān)系[2]。乙醛脫氫酶1(ALDH1)是干細(xì)胞(正常組織與腫瘤組織)生長以及分化的必要物質(zhì)，但是其是否對子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展進行參與，仍然缺乏一定的證據(jù)。本文主要對LXA4、MMP-9和ALDH1在子宮內(nèi)膜異位癥患者中表達意義作分析，內(nèi)容如下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2015年10月子宮內(nèi)膜異位癥患者128例作為試驗組，患者均經(jīng)病理檢測以及腹腔鏡檢測確診，同時選取同期健康體檢女性50例作為對照組。試驗組納入標(biāo)準(zhǔn)：3個月內(nèi)未接受糖皮質(zhì)激素治療患者，無高血壓病、冠心病和糖尿病等慢性病史患者，無結(jié)核、肝炎等傳染性疾病史患者，無自身免疫性疾病和婦科惡性腫瘤患者。試驗組平均年齡(43.38±8.85)歲；平均孕次(2.12±0.67)次；依據(jù)r-AFS分期標(biāo)準(zhǔn)(美國生殖協(xié)會)進行分期，Ⅰ期38例、Ⅱ期40例，Ⅲ期35例，Ⅳ期15例；痛經(jīng)評分，0分42例，1分25例，2分30例，3分31例。對照組平均年齡(42.92±7.68)歲；平均孕次(2.56±0.75)次。2組年齡及孕次比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 在采集受檢者的血液標(biāo)本前，均禁止其飲食、煙酒12 h，在試驗組子宮內(nèi)膜異位癥患者入院首日以及對照組健康體檢時，采集其空腹靜脈血3 ml，將血液樣本在常溫下放置1 h，對血液樣本進行離心處理，時間為20 min(3 000 r/min)，取上清液，在-80℃下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法、全自動酶標(biāo)儀(Elx800)對血清LXA4、MMP-9、ALDH1水平進行檢測，在檢測的過程中，嚴(yán)格按照相關(guān)的試劑盒(R&D Systems公司)操作說明進行操作[3]。

1.3 觀察指標(biāo) 對2組受檢者的血清LXA4、MMP-9、ALDH1水平變化情況進行觀察分析，同時分析血清LXA4、MMP-9、ALDH1水平與患者痛經(jīng)嚴(yán)重程度(0分：無需服藥；1分：需要服藥，但未對正常生活和工作造成影響；2分：服藥后緩解，影響至日常工作；3分：服藥后仍對生活和工作造成嚴(yán)重影響)[4]、疾病分期的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 組間血清LXA4、MMP-9、ALDH1水平比較 試驗組子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清LXA4(298.07±21.13)ng/L、MMP-9(161.01±10.41)μg/L、ALDH1(3.23±0.12)ng/L水平與對照組健康體檢者的血清LXA4(564.24±40.13)ng/L、MMP-9(42.01±9.30)μg/L、ALDH1(0.99±0.24)ng/L水平相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別LXA4(ng/L)ALDH1(ng/L)MMP?9(μg/L)試驗組(n=128)298．07±21．133．23±0．12161．01±10．41對照組(n=50)564．24±40．130．99±0．2442．01±9．30t值53．608782．623270．5566P值0．00010．00010．0001

2.2 試驗組不同分期患者LXA4、MMP-9、ALDH1水平比較 隨著子宮內(nèi)膜異位癥患者的r-AFS分期升高，其LXA4水平逐漸降低，MMP-9、ALDH1水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

r?AFS分期LXA4(ng/L)ALDH1(ng/L)MMP?9(μg/L)Ⅰ期(n=38)468．96±29．371．62±0．2260．75±8．97Ⅱ期(n=40)351．23±30．562．70±0．35100．30±10．92Ⅲ期(n=35)223．15±20．033．87±0．91167．56±19．56Ⅳ期(n=15)143．26±19．234．92±1．03253．23±25．61F值998．562102．364625．361P值0．00010．00010．0001

2.3 試驗組不同痛經(jīng)程度患者LXA4、MMP-9、ALDH1水平比較 隨著子宮內(nèi)膜異位癥患者的痛經(jīng)程度加重，其LXA4水平逐漸降低，MMP-9、ALDH1水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

痛經(jīng)評分(分)LXA4(ng/L)ALDH1(ng/L)MMP?9(μg/L)0(n=42)453．26±33．401．62±0．8453．27±8．801(n=25)331．23±25．412．47±0．9188．21±12．402(n=30)219．56±20．313．77±0．25169．45±21．203(n=31)143．69±18．205．07±1．02243．15±23．56F值956．23198．003779．126P值0．00010．00010．0001

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是在1885年首次被提出并命名，其在育齡女性中的發(fā)病率在5%～15%左右，且近年來子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生率隨著環(huán)境污染的嚴(yán)重、腹腔鏡的應(yīng)用、剖宮產(chǎn)率的增加而呈逐漸上升的趨勢。子宮內(nèi)膜異位癥中最為常見的為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥[5]，其復(fù)發(fā)率較高，主要臨床癥狀為繼發(fā)性或進行性痛經(jīng)，其中約有40%的子宮內(nèi)膜異位癥患者會出現(xiàn)不孕癥的情況，對患者的日常生活造成了嚴(yán)重的影響[6]。目前，認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥是多基因遺傳性疾病，致病因素較為復(fù)雜。有研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥與環(huán)境因素、基因異常、損傷修復(fù)、免疫功能缺陷、超氧化機制等有關(guān)。導(dǎo)致患者發(fā)病的原因尚不明確，多數(shù)醫(yī)學(xué)研究者認(rèn)為與經(jīng)血逆流種植有關(guān)，但是有研究報道僅存在10%～15%的經(jīng)血逆流女性出現(xiàn)了子宮內(nèi)膜異位癥[7]。本文研究中，通過對子宮內(nèi)膜異位癥患者與健康女性進行LXA4、MMP-9、ALDH1水平對比，以及不同痛經(jīng)程度、病理分期子宮內(nèi)膜異位癥患者的LXA4、MMP-9、ALDH1水平變化情況，來對上述指標(biāo)在子宮內(nèi)膜異位癥患者疾病診斷中的應(yīng)用價值進行評價。

LXA4是炎癥消退介質(zhì)(內(nèi)源性)，具有促進炎癥消退、抗炎、抗纖維化、抑制組織增生的作用，同時可以降低炎癥引發(fā)的水腫以及痛覺[8]。有學(xué)者在對子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制研究中認(rèn)為，其與血管生長、炎癥反應(yīng)等有著密切的關(guān)系，同時LXA4在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展中起著十分重要的作用。Singh等[9]研究中表明，采用實時熒光定量PCR、酶聯(lián)免疫吸附試驗、免疫組織化學(xué)法對正常女性與子宮內(nèi)膜異位癥患者的PR、ER以及LXA4的表達進行測定，同時測定其雌激素受體情況，結(jié)果顯示，在正常女性子宮內(nèi)膜組織中，其雌激素受體α與雌激素受體β的mRNA呈周期性變化規(guī)律，而在子宮內(nèi)膜異位癥患者的病灶中，其雌激素受體α與雌激素受體β的mRNA表達，并不隨著月經(jīng)周期的變化而呈周期性變化；LXA4、PR、雌激素受體α在子宮內(nèi)膜異位癥患者的病灶組織中為低表達狀態(tài)，雌激素受體β為高表達狀態(tài)；外源性LXA4可以將雌激素受體β的表達狀態(tài)進行上調(diào)，而雌激素受體β的DPN(特異性激動劑)則可以對P38 MAPK磷酸化進行抑制；LXA4可以對雌二醇誘導(dǎo)P38 MAPK磷酸化以及IL-6、TNF-α炎性因子的表達進行抑制，并抑制雌二醇對子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞增殖的誘導(dǎo)，從而對患者病灶的生長進行抑制[10]。本文研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者的LXA4水平明顯低于對照組健康女性，LXA4水平隨著子宮內(nèi)膜異位癥患者痛經(jīng)程度加重和病理分期增加，呈逐漸下降的趨勢。結(jié)果顯示，隨著子宮內(nèi)膜異位癥患者痛經(jīng)程度的加重與疾病分期的增加，其炎癥反應(yīng)在不斷的加重，使得患者出現(xiàn)相關(guān)的功能障礙，降低血清LXA4水平，繼而出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥，其進一步作用的相關(guān)機制還需要深入研究。炎癥介質(zhì)與炎癥反應(yīng)在子宮內(nèi)膜異位癥患者疾病發(fā)生和發(fā)展中有著重要的作用，因此，LXA4水平可能作為疾病早期診斷的指標(biāo)[11]。

常規(guī)認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥的轉(zhuǎn)移特性與侵襲特性與細(xì)胞外基質(zhì)的講解作用有關(guān)，而MMPs是胞外基質(zhì)分解酶，其屬于依賴性內(nèi)肽酶(Zn2+)家族，其可以通過降解細(xì)胞外基質(zhì)來對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲進行促進[12]。已知的MMPs在24種以上，其中MMP-9是MMPs(明膠酶類)的一種，又可以被稱為明膠酶B，其分子量為92 kD，可以對Ⅴ型、Ⅳ型膠原及彈性蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)主要成分進行降解。有研究表明，異位內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞與正常子宮內(nèi)膜組織相比，其細(xì)胞外基質(zhì)降解作用較強，表明在異位子宮內(nèi)膜中存在較強的MMPs活動[13]。相關(guān)研究認(rèn)為，在正常情況下，MMPs的表達較少，且不能以活性酶的形式存在，但是在激素、炎性細(xì)胞因子以及生長因子的刺激下，其會出現(xiàn)活性增強以及表達量上升的情況。新近研究證明，MMP-9可以與整合素相互活化，從而對細(xì)胞間的黏附作用進行強化，同時可以對新生血管的形成起到促進的作用，從而在子宮內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)生異位黏附、種植以及生長過程發(fā)揮作用[14-16]。楊眉等[14]在研究中顯示，通過免疫組化法染色檢查，結(jié)果顯示，正常的子宮內(nèi)膜在DAB染色之后，其腺上皮細(xì)胞出現(xiàn)淡黃色，MMP-9、OPN主要在內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞中表達；子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜在DAB染色之后，其腺上皮細(xì)胞在染色后，顏色加深，為棕黃色；子宮內(nèi)膜異位癥患者異位子宮內(nèi)膜經(jīng)DAB染色則為棕黑色，MMP-9與OPN主要在子宮內(nèi)膜異位癥患者的腺上皮細(xì)胞中表達[17]；子宮內(nèi)膜異位癥異位內(nèi)膜患者的MMP-9表達與OPN表達明顯高于子宮內(nèi)膜異位癥異位內(nèi)膜患者與健康女性(P<0.05)；子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜患者的MMP-9與OPN表達明顯強于健康女性(P<0.05)；子宮內(nèi)膜異位癥患者的MMP-9與OPN表達與其病變程度呈正相關(guān)的關(guān)系(P<0.05)；對子宮內(nèi)膜異位癥患者的腺上皮細(xì)胞進行0、1、10、100、1 000 nmol/L孕激素的干預(yù)，其MMP-9與OPN表達情況相比，并不存在統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；MMP-9與OPN在子宮內(nèi)膜異位癥患者中會出現(xiàn)表達增強的情況，為患者實施孕激素干預(yù)，結(jié)果表明對MMP-9與OPN表達的影響較小。本文研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者的MMP-9水平會隨著其痛經(jīng)程度與疾病分期的增加而逐漸升高。

ALDH1是一種乙醛氧化的解毒酶，是干細(xì)胞(正常組織與腫瘤組織)生長和分化的主要物質(zhì)，可以參與至肝臟對體內(nèi)烷化劑和酒精的解毒中，屬于正常干細(xì)胞的主要標(biāo)志物。ALDH1可以將細(xì)胞內(nèi)的乙醛氧化為細(xì)胞溶質(zhì)酶(乙酸的)，通過將氧化視黃醇轉(zhuǎn)化為視黃酸來對基因的表達和組織分化進行參與[18]。劉頌平等[17,19]在研究中表明，試驗組子宮內(nèi)膜異位癥患者的術(shù)前ALDH 1水平與血清CA125水平明顯高于對照組健康體檢女性(P<0.05)，其中Ⅰ 、Ⅱ 期子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中的ALDH 1水平明顯高于對照組健康女性(P<0.05)，但是試驗組子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清CA125水平與對照組相比，不存在明顯的差異(P<0.05)；將血清CA125大于等于35 U/ml、ALDH 1大于等于2.0 pg/ml作為陽性臨界值，2種標(biāo)志物聯(lián)合在子宮內(nèi)膜異位癥患者診斷中應(yīng)用，其診斷的特異度為87.10%、靈敏度為91.60%、陽性預(yù)測值為84.60%、陰性預(yù)測值為89.30%；試驗組子宮內(nèi)膜異位癥患者在手術(shù)之后，隨訪其1個月，顯示其ALDH 1水平與CA125水平均較手術(shù)治療前明顯下降(P<0.05)，但是下降后的ALDH 1與CA125水平仍明顯高于對照組健康女性(P<0.05)；試驗組子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后1年存在1例患者疾病復(fù)發(fā)，術(shù)后2年存在6例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，疾病復(fù)發(fā)患者的ALDH 1水平明顯高于對照組健康女性(P<0.05)，但是僅存在2例患者的血清CA125水平明顯高于對照組(P<0.05)。將本文研究結(jié)果顯示，試驗組子宮內(nèi)膜異位癥患者的ALDH1水平與對照組健康女性相比，明顯較高。有學(xué)者進行相關(guān)的研究，研究結(jié)果表明，在轉(zhuǎn)移、侵襲以及血管形成方面，子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜與正常內(nèi)膜相比，差異較為明顯。同時，本文研究結(jié)果還表明，隨著患者痛經(jīng)程度與疾病分期的增加，其ALDH1水平會出現(xiàn)升高的趨勢。結(jié)果表明，ALDH1可能作為子宮內(nèi)膜異位癥患者疾病診斷的標(biāo)志物，從而對子宮內(nèi)膜異位癥患者的疾病發(fā)生、發(fā)展以及疾病嚴(yán)重程度進行監(jiān)測[20]。

綜上所述，LXA4、MMP-9、ALDH1異常表達與子宮內(nèi)膜異位癥患者疾病的發(fā)生、發(fā)展等有著密切的關(guān)系，臨床加強LXA4、MMP-9、ALDH1的聯(lián)合檢測，可以對子宮內(nèi)膜異位癥患者的早期診斷提供依據(jù)，以此促進其可以接受及時的治療，改善其預(yù)后。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.20.014

R 711.71

A

1002-7386(2017)20-3095-04

2017-05-20)

項目來源：保定市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目(編號：16ZF134)

071000 河北省保定市第三中心醫(yī)院(韓紅、雷輝)；河北省蠡縣婦幼保健計劃生育服務(wù)中心(孫小薇)；河北省定州市人民醫(yī)院(周俊雪)；河北省保定市競秀區(qū)醫(yī)院(張杰)