PEG-IFNα-2a與阿德福韋酯的聯用方式對HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的影響

武曉麗

(山東省禹城市人民醫院 感染科， 山東 禹城 251200)

論著/病毒性肝炎

PEG-IFNα-2a與阿德福韋酯的聯用方式對HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的影響

武曉麗

(山東省禹城市人民醫院 感染科， 山東 禹城 251200)

目的探討用藥順序對PEG-IFNα-2a聯合阿德福韋酯(ADV)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者臨床療效的影響。方法選取2011 年9月1日-2013 年11月1日在山東省禹城市人民醫院接受治療的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者86例。隨機分為A組(n=28,后期1例退出)、B組(n=29,后期2例退出)和C組(n=29,后期3例退出)，均采用PegIFNα-2a聯合ADV治療。A組同期聯合用藥；B組先給予PegIFNα-2a治療24周，再與ADV聯用；C組先給予ADV治療24周，再與PEG-IFNα-2a聯用，共治療60周，停藥后隨訪24周。對比3組的臨床療效(HBeAg消失和血清轉換率、HBsAg轉陰率、HBV DNA轉陰率、ALT復常率)與不良反應。計量資料組間比較采用t檢驗或方差分析；計數資料組間比較采用行×列表資料的χ2檢驗。結果治療60周: HBeAg消失和血清轉換率3組間比較差異有統計學意義(85.2% vs 81.5% vs 69.2%，χ2=6.253，P<0.05)，A組和B組均高于C組(P值均<0.012 5)；HBV DNA轉陰率3組間比較差異有統計學意義(81.5% vs 55.6% vs 80.8%,χ2=7.409，P<0.05)，A組和C組均高于B組(P值均<0.012 5)；ALT復常率3組間比較差異有統計學意義(81.5% vs 80.8% vs 57.7%,χ2=7.425，P<0.05)，A組高于C組(P<0.012 5)。停藥24周時：HBeAg消失和血清轉換率3組間比較差異有統計學意義(81.5% vs 81.5% vs 65.4%，χ2=6.723，P<0.05)，A組和B組均高于C組(P值均<0.012 5)；ALT復常率3組間比較差異有統計學意義(81.5% vs 74.1% vs 53.8%,χ2=9.690，P<0.05)，A組高于C組(P<0.012 5)。不良反應多集中于治療24周內，主要表現為低熱、頭痛、肌肉酸痛等流感樣癥狀，多數患者未經干預自行緩解；部分患者發生骨髓抑制，多表現為WBC、中性粒細胞及PLT減少，給予粒細胞集落刺激因子后得以緩解。結論先經ADV 治療降低HBV DNA水平再予以PEG-IFNα-2a，與二者同時聯用效果相仿，可能對降低PEG-IFNα-2a的用藥時間和用藥量有一定的指導意義。

肝炎， 乙型， 慢性； 干擾素α-2a； 阿德福韋酯

慢性乙型肝炎(CHB)是一個全球性的健康問題，2012年數據[1]調查顯示，中國內地現有HBV攜帶者高達9300 萬，CHB患者約為2000萬，每年相關死亡人數接近50萬。研究[2]表明HBV持續復制導致肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌是引發死亡的最主要原因，因此治療該病的關鍵在于清除HBV感染。目前，臨床治療HBeAg陽性CHB的有效藥物有2大類：核苷類似物和干擾素。前者抗病毒能力強，起效迅速，但HBeAg血清轉換率低，且易產生耐藥性，停藥后易復發；后者通過提高免疫功能發揮抗病毒作用，能夠實現較為持久和穩定的應答率，但副作用明顯，且價格較高，長期用藥加重了部分患者的經濟負擔[3]。近幾年，核苷類似物和干擾素聯合給藥成為臨床研究的熱點，其中PEG-IFNα-2a和阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)在HBeAg陽性CHB的臨床治療中顯示出較好的應用前景[4]。但目前其聯用方式尚不統一，療程、劑量及應用時機尚需進一步探索，以優化聯用效果。本研究重點考察二者應用時間順序對療效的影響，為完善其臨床聯用方案提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取本院肝病科2011 年9月1日-2013 年11月1日收治的HBeAg陽性CHB患者86例。納入標準：(1)符合2010 年《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中HBeAg陽性CHB的診斷標準，基線包括：血清HBsAg、HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBV DNA陽性，ALT持續或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變；(2)血清HBeAg陽性且抗HBe陰性；(3)血清HBV DNA≥105拷貝/ml；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)肝硬化或癌變；(2)合并有其他類型的肝炎病毒；(3)甲狀腺功能異常；(4)自身免疫性疾病史；(5)合并神經、精神類疾病；(6)妊娠期或哺乳期；(7)6個月內有激素、實驗相關藥物應用史；(8)合并腎臟疾病。所有患者按照HBV DNA水平由低到高編號，以隨機數字表分為A組(n=28)、B組(n=29)和C組(n=29)。

1.2 治療方法 基本藥物：PEG-IFNα-2a(上海羅氏公司)，用量為180 μg/周，皮下注射，1次/周；ADV(葛蘭素史克)用量為10 mg/d，口服。用藥策略：A組于治療第1天同時使用PEG-IFNα-2a和ADV，連續使用60周；B組先以PEG-IFNα-2a治療24周，再與ADV聯合應用36周，共治療60周；C組29例先給予ADV治療24周，再與PEG-IFNα-2a聯合應用36周，共治療60周。

1.3 觀察指標 治療60周時和停藥后24周進行療效評估：(1)HBeAg消失率和血清轉換率：采用ARCHITECT i2000SR化學發光免疫檢測儀(美國雅培)和乙型肝炎五項定量檢測試劑盒(美國雅培)測定HBeAg和抗-HBe。HBeAg消失率和血清轉換率=[HBeAg陰性(≤1.0 s/co)或抗HBe陽性(>1.0 s/co)的患者數量/該組患者數量]×100%。(2)HBsAg轉陰率：采用化學發光免疫檢測儀和乙型肝炎五項定量檢測試劑盒測定HBsAg。HBsAg轉陰率=(HBsAg<0.05 IU/ml的患者數量/該組患者數量)×100%。(3)HBV DNA轉陰率：采用實時定量PCR儀(Applied BiosystemsTM)和HBV DNA定量試劑盒(上海羅氏公司)檢測病毒載量。HBV DNA轉陰率=(HBV DNA<15 IU/L的患者數量/該組患者數量)×100%。(4)ALT復常率：采用AU5800全自動生化免疫分析儀(德國貝克曼庫爾特公司)和試劑盒測定ALT，測定原理為乳酸脫氨酶法；ALT復常率=(ALT<50 U/L的患者數量/該組患者數量)×100%。

2 結果

2.1 一般資料 86例患者中男47例，女39例，年齡27～73歲，平均(41.2±12.6)歲，A、B、C組間一般資料比較差異均無統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 臨床療效 治療過程中，A、B、C組分別有1例、2例、3例退出實驗。治療60周:HBeAg消失和血清轉換率3組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，A組和B組均高于C組(P值均<0.012 5)；HBV DNA轉陰率3組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，A組和C組均高于B組(P值均<0.012 5)；ALT復常率3組間比較差異有統計學意(P<0.05)，A組高于C組(P<0.012 5)。停藥24周時：HBeAg消失和血清轉換率3組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，A組和B組均高于C組(P值均<0.012 5)；ALT復常率3組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，A組高于C組(P<0.012 5)(表2)。

2.3 不良反應 不良反應多集中于治療24周內，主要表現為低熱、頭痛、肌肉酸痛等流感樣癥狀，多數患者未經干預均可自行緩解；部分患者發生骨髓抑制，多表現為WBC、中性粒細胞及PLT減少，給予粒細胞集落刺激因子后得以緩解，未影響用藥治療。各組不良反應發生情況如表3所示，各不良反應組間差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

表1 各組患者一般資料基線水平比較

注：與A組比較，1)P<0.012 5；與B組比較，2)P<0.012 5

表3 各組不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

CHB的發病機制十分復雜，現有研究已證實免疫機制占主導作用，患者自身對HBV的特異性免疫反應弱，不足以清除病原體，以致HBV在體內持續復制，誘發肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌[6]。目前，用于CHB臨床治療的藥物主要有干擾素及核苷酸類藥物，其代表藥物分別是PEG-IFNα-2a和ADV。PEG-IFNα-2a具有抗病毒和調節免疫雙重作用，是CHB的一線用藥，其典型優勢在于HBeAg 血清學轉換率高，且有良好的后續效應，療程相對較短，停藥后不易復發。但PEG-IFNα-2a并非對所有患者均敏感，且價格昂貴，存在一定的副作用[7-8]。ADV通過競爭性抑制HBV DNA多聚酶活性直接抑制HBV DNA復制，其典型優勢是起效迅速、作用強勢，但該藥療程較長，期間可能出現耐藥問題，停藥后復發率也高[9-10]。可見，二者各有利弊，均未達到理想的治療效果。個體化的用藥固然能夠事半功倍，但臨床并不易實施。近年，越來越多的研究[11-12]支持PEG-IFNα-2a和ADV聯合給藥的治療方案，并指出二者的協同作用對于提高早期應答率、縮短療程具有積極作用。

目前，關于PEG-IFNα-2a和ADV的聯用方案尚無確明確規范。安紅杰等[13]指出，PEG-IFNα-2a對低病毒載量的CHB應答效果更佳，先以ADV降低HBV DNA水平再給予PEG-IFNα-2a可能取得更好的療效。與此同時，筆者考慮到先給予一定療程的PEG-IFNα-2a 促進HBeAg轉陰，對降低ADV的用藥時間，減少耐藥性可能會有一定的作用。基于以上考慮，本研究對PEG-IFNα-2a和ADV的用藥時機做適當調整，分析用藥時間順序對療效和不良反應的影響，以期為臨床用藥提供依據。

2012年歐洲肝病年會[14]提出了HBeAg陽性CHB的理想終點為持續HBsAg轉陰或血清轉換，滿意終點為持續HBeAg血清轉換，考慮到持續HBsAg轉陰較為困難，研究以HBeAg血清轉換作為治療終點的衡量標準。研究結果顯示治療60周，A、B組的HBeAg消失和血清轉換率高于C組；A、C組的HBV-DNA轉陰率高于B組。主要原因存在于ADV通過競爭性抑制HBV DNA多聚酶活性直接抑制HBV-DNA復制而發揮抗病毒作用。既往也有學者[15]對PEG-IFNα-2a和ADV單獨治療CHB的用藥效果進行觀察，指出ADV對HBV DNA的作用優勢明顯。隨訪至24周時，A、B組患者的HBeAg消失和血清轉換率高于C組，各組HBV DNA轉陰率差異均無統計學意義。這表明A、B組可取得相當的治療效果，與安紅杰等[13]報道結果(先經 ADV 治療降低 HBV DNA后再聯合PEG-IFN α-2a治療更為經濟、有效)稍有差異。本研究未發現B組可獲得更高的療效，但在獲得相當療效時的用藥時間和用藥量相對較少，可能對降低整體用藥費用、減輕患者經濟負擔有積極意義。由于本研究未做長期觀察，尚無法得出確切結論，尚需進一步研究對此加以證實。此外，3組患者的不良反應以低熱、頭痛、肌肉酸痛等流感樣癥狀和骨髓抑制為主，主要由PEG-IFNα-2a所致，但其組間發生率差異無統計學意義，表明3種方案的安全性相當。

綜上所述，PEG-IFNα-2a和ADV用藥時間對HBeAg陽性CHB患者的臨床療效有影響，先經ADV 治療降低HBV DNA水平再予以PEG-IFNα-2a，可取得與二者聯用相當的效果，可能對減小PEG-IFN α-2a用藥時間和降低用藥量有一定的指導意義。

[1] AI-MAHTAB M, BAZINET M, VAILLANT A. Safety and efficacy of nucleic acid polymers in monotherapy and combined with immunotherapy in treatment-naive bangladeshi patients with HBeAg+chronic hepatitis B infection[J]. PLoS One, 2016, 11(6): e0156667.

[2] ZHANG Y. A quantitative analysis of serum HBsAg in patients with chronic hepatitis B treated by varying courses of pegylated interferon[J]. Chin Hepatol, 2012, 17(12): 862-864. (in Chinese)

張燕. 不同療程聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的血清HBsAg定量分析[J]. 肝臟, 2012, 17(12): 862-864.

[3] WANG JB, KANG HY, CAO XG, et al. The effect of LAM or ADV add-on therapy for HBeAg negative chronic hepatitis B patients with suboptimal response to PEG-IFN[J]. Int J Virol, 2015, 22(5): 310-314. (in Chinese)

王建彬， 康海燕， 曹雪改， 等. 聚乙二醇干擾素應答不佳HBeAg陰性慢性乙肝患者加用拉米夫定或阿德福韋酯療效觀察[J]. 國際病毒學雜志, 2015, 22(5): 310-314.

[4] ZHANG K, CAO H, LIANG J, et al. CONSORT: effects of adding adefovirdipivoxil to peginterferon alfa-2a at different time points on HBeAg-positivepatients: a prospective, randomized study[J]. Medicine, 2016, 95(31): e4471.

[5] JIA JD, LI LJ. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(1): 113-128. (in Chinese)

賈繼東, 李蘭娟. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2011, 27(1): 113-128.

[6] RAPTI I, HADZIYANNIS S. Risk for hepatocellular carcinoma in the course of chronic hepatitis B virus infection and the protective effect of therapy with nucleos(t)ide analogues[J]. World J Hepatol, 2015, 7(8): 1064-1073.

[7] CHON YE, KIM DJ, KIM SG, et al. An observational, multicenter, cohort study evaluating the antiviral efficacy and safety in korean patients with chronic hepatitis B receiving pegylated interferon-alpha 2a (pegasys): TRACES Study[J]. Medicine, 2016, 95(14): e3026.

[8] YANG L, YANG Y, JIANG XH, et al. Efficacy of peginterferon α-2a in treatment of chronic hepatitis B resistant to multiple nucleos(t) ide analogues[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(4): 691-694. (in Chinese)

楊龍, 楊陽, 蔣雪花, 等. 聚乙二醇干擾素α-2a治療多種核苷和核苷酸類藥物耐藥慢性乙型肝炎的效果觀察[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(4): 691-694.

[9] YANG S, XING HC, YAO YY, et al. Genotype resistance profile in chronic hepatitis B patients with suboptimal virological response to adefovir dipivoxil[J]. Chin J Exp Clin Infect Dis: Electronic Edition, 2015, 9(1): 10-13. (in Chinese)

楊松， 邢卉春， 姚永遠， 等. 阿德福韋酯治療應答不佳的慢性乙型肝炎患者的耐藥分析J]. 中華實驗和臨床感染病雜志： 電子版, 2015, 9(1): 10-13.

[10] KARAYIANNIS P. Direct acting antivirals for the treatment of chronic viral hepatitis[J]. Scientifica, 2012， 2012: 478631.

[11] YOU J, CHEN Q, YE QX, et al. Efficacy of add - on adefovir dipivoxil at week 12 /24 in HBeAg - positive chronic hepatitis B patients during PEG-IFNα therapy[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(4): 687-690. (in Chinese)

游佳, 陳靖, 葉巧霞, 等. 聚乙二醇干擾素α加用阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的效果觀察[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(4): 687-690.

[12] BARONE M, IANNONE A, di LEO A. HBsAg clearance by peg-interferon addition to a long-term nucleos(t)ide analogue therapy[J]. WJG, 2014, 20(26): 8722-8725.

[13] AN HJ, HE WY, ZHAO CS, et al. De novo or at time of decreased serum viral load combination of pegylated interferon α- 2a and adevir dipivoxil in treatment of patients with HBeAg positive and high HBV DNA levels[J]. J Prac Hepatol, 2015, 18(5): 534-535. (in Chinese)

安紅杰, 何文艷, 趙崇山, 等. 阿德福韋酯在不同時間聯合聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效的比較[J]. 實用肝臟病雜志, 2015, 18(5): 534-535.

[14] WANG L, LIU YD. An interpretation of clinical practice guidelines for the management of chronic HBV infection by European Association for the Study of the Liver in 2012[J/CD]. Chin J Front Med Sci： Electronic Version, 2012, 4(7): 56-59. (in Chinese)

王磊, 劉友德. 2012年歐洲肝病學會慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床實踐指南解讀[J/CD]. 中國醫學前沿雜志： 電子版, 2012, 4(7): 56-59.

[15] LIU TY, ZHANG LY, LI YR, et al. Prospective cohort observation of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil and interferon-α[J]. J Shandong Univ: Health Sci, 2014, 52(6): 72-77. (in Chinese)

劉同燕, 張龍躍, 李月榮, 等. 干擾素α與阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎前瞻性隊列觀察[J]. 山東大學學報: 醫學版, 2014, 52(6): 72-77.

InfluenceofcombinationmodeofPEG-IFNα-2aandadefovirdipivoxilonoutcomeofpatientswithHBeAg-positivechronichepatitisB

WUXioali.

(DepartmentofInfectiousDiseases,YuchengPeople′sHospital,Yucheng,Shandong251200,China)

ObjectiveTo investigate the influence of the sequence of PEG-IFNα-2a and adefovir dipivoxil (ADV) on the clinical outcome of patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB).MethodsA total of 86 patients with HBeAg-positive CHB who were treated in Yucheng People’s Hospital from September 1, 2011 to November 1, 2013 were enrolled and randomly divided into groups A (28 patients, among whom one dropped out in the late stage), B (29 patients, among whom two dropped out in the late stage), and C (29 patients, among whom three dropped out in the late stage). All patients were treated with PEG-IFNα-2a combined with ADV; the patients in group A were given PEG-IFNα-2a and ADV concurrently, those in group B were given PEG-IFNα-2a for 24 weeks, followed by PEG-IFNα-2a combined with ADV, and those in group C were given ADV for 24 weeks, followed by PEG-IFNα-2a combined with ADV. The course of treatment was 60 weeks for all groups. The patients were followed up for 24 weeks after drug withdrawal. The three groups were compared in terms of clinical outcome [HBeAg disappearance rate and seroconversion rate, HBsAg clearance rate, HBV DNA clearance rate, and alanine aminotransferase (ALT) normalization rate]. An analysis of variance orttest was used for comparison of continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups.ResultsAfter 60 weeks of treatment, there were significant differences in HBeAg disappearance rate and seroconversion rate between the three groups (85.2% vs 81.5% vs 69.2%,χ2=6.253,P<0.05), and groups A and B had significantly higher rates than group C (allP<0.012 5); there was a significant difference in HBV DNA clearance rate between the three groups (81.5% vs 55.6% vs 80.8%,χ2=7.409,P<0.05), and groups A and C had a significantly higher rate than group B (bothP<0.012 5); there was a significant difference in ALT normalization rate between the three groups (81.5% vs 80.8% vs 57.7%,χ2=7.425,P<0.05), and group A had a significantly higher rate than group C (P<0.012 5). After 24 weeks of drug withdrawal, there were significant differences in HBeAg disappearance rate and seroconversion rate between the three groups (81.5% vs 81.5% vs 65.4%,χ2=6.723,P<0.05), and groups A and B had significantly higher rates than group C (allP<0.012 5); there was a significant difference in ALT normalization rate between the three groups (81.5% vs 74.1% vs 53.8%,χ2=9.690,P<0.05), and group A had a significantly higher rate than group C (P<0.012 5). Most adverse reactions occurred within 24 weeks of treatment and mainly manifested as influenza-like symptoms such as low-grade fever, headache, and sore muscle, and most of the patients were relieved spontaneously without intervention. Some patients experienced bone marrow suppression manifesting as reductions in leukocytes, neutrophils, and platelets and were relieved after the treatment with granulocyte colony-stimulating factor.ConclusionADV given at first to reduce HBV DNA and followed by the addition of PEG-IFNα-2a can achieve a similar effect as ADV given concurrently with PEG-IFNα-2a and has certain significance in shortening the duration of PEG-IFNα-2a treatment and reducing the dose of PEG-IFNα-2a.

hepatitis B, chronic; interferon alfa-2a; adefovir dipivoxil

R512.62; R452

A

1001-5256(2017)12-2311-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.011

2017-07-14；修回日期：2017-09-18。 作者簡介：武曉麗(1970-)，女，副主任醫師，主要從事肝炎、肝硬化診治方面的研究。

引證本文：WU XL. Influence of combination mode of PEG-IFNα-2a and adefovir dipivoxil on outcome of patients with HBeAg-positive chronic hepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2311-2315. (in Chinese)

武曉麗. PEG-IFNα-2a與阿德福韋酯的聯用方式對HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2311-2315.

(本文編輯：林 姣)