阿瑞匹坦聯(lián)合阿扎司瓊、地塞米松預(yù)防順鉑引起嘔吐的臨床觀察

王磊 游善喜 楊桂華

【摘要】 目的：觀察阿瑞匹坦聯(lián)合阿扎司瓊和地塞米松預(yù)防順鉑化療引起嘔吐的療效和不良反應(yīng)。方法：選取2016年1月-2018年6月泰州市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的86例肺癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和治療組，各43例，均接受含順鉑方案的化療。對(duì)照組采用阿扎司瓊聯(lián)合地塞米松止吐，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿瑞匹坦。主要研究終點(diǎn)是兩組的嘔吐完全緩解率，次要研究終點(diǎn)是急性嘔吐完全緩解率、延遲性嘔吐完全緩解率、首次嘔吐時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療組的嘔吐完全緩解率為76.7%，高于對(duì)照組的46.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=8.310，P=0.004）；治療組急性嘔吐的完全緩解率為86.0%，高于對(duì)照組的62.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.108，P=0.013）；治療組延遲性嘔吐的完全緩解率為81.4%，高于對(duì)照組的58.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.513，P=0.019）。治療組首次嘔吐時(shí)間較對(duì)照組推遲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組的便秘、食欲減退、腹脹、乏力、頭暈等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：阿瑞匹坦聯(lián)合阿扎司瓊和地塞米松可以減少順鉑化療引起的嘔吐，且耐受良好。

【關(guān)鍵詞】 阿瑞匹坦； 順鉑； 化療； 嘔吐

【Abstract】 Objective：To observe the efficacy and adverse reaction of Aprepitant combined with Azasetron and Dexamethasone in the prevention of vomiting induced by Cisplatin.Method：86 patients with lung cancer treated in medical oncology of Taizhou Fourth Peoples Hospital were selected from January 2016 to June 2018.They were divided into control group and treatment group，according to random number table，43 cases in each group，all treated with Cisplatin.The control group was treated with Azasetron and Dexamethasone，the treatment group was treated with Aprepitant combined with Azasetron and Dexamethasone.The primary endpoint was the complete response of vomiting in two groups，the secondary endpoint were complete response of acute vomiting，delayed vomiting，time of first vomiting，and incidence of adverse reactions in two groups.Result：The complete remission rate of vomiting in the treatment group was 76.7%，higher than 46.5% in the control group，the difference was statistically significant（字2=8.310，P=0.004）.The complete remission rate of acute vomiting in the treatment group was 86.0%，higher than 62.8% in the control group，the difference was statistically significant（字2=6.108，P=0.013）.The complete remission rate of delayed vomiting was 81.4% in the treatment group，higher than 58.1% in the control group，the difference was statistically significant（字2=5.513，P=0.019）.The first vomiting time of treatment group was delayed compared with control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Comparison of the incidence of adverse reactions such as constipation，anorexia，abdominal distension，fatigue，dizziness between the two groups，the differences were not statistically significant（P>0.05）.

Conclusion：Aprepitant combined with Azasetron and Dexamethasone can reduce the vomiting induced by Cisplatin and is well tolerated.

【Key words】 Aprepitant； Cisplatin； Chemotherapy； Vomiting

First-authors address：Taizhou Fourth Peoples Hospital，Taizhou 225300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.32.010

化療是惡性腫瘤的治療方法之一，嘔吐是常見的化療不良反應(yīng)[1]。嘔吐對(duì)患者接受化療產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響，降低其對(duì)化療的依從性，嚴(yán)重時(shí)甚至終止化療。順鉑是具有高度催吐風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物，嘔吐發(fā)生率>90%[2]。阿瑞匹坦是第一個(gè)被批準(zhǔn)的NK-1受體拮抗劑，通過與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的NK-受體高選擇性的結(jié)合，拮抗P物質(zhì)，發(fā)揮止吐作用，2013年被中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)國(guó)內(nèi)上市。2014年發(fā)表了阿瑞匹坦在中國(guó)人群中的第一個(gè)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[3]。臨床研究中順鉑一般一次大劑量給藥，國(guó)內(nèi)一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)將一次用量分為3 d給藥，總量不變，療效不變，副作用減輕[4-5]。本研究在阿扎司瓊聯(lián)合地塞米松常規(guī)止吐的基礎(chǔ)上加用阿瑞匹坦，觀察療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月-2018年6月泰州第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的肺癌患者86例。其中男60例，女26例，年齡42～70歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診惡性腫瘤；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；ECOG評(píng)分為0～2分；血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖正常；依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：開始化療前24 h出現(xiàn)嘔吐的患者；有癥狀的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者；有其他引起嘔吐的疾病（消化道潰瘍、胃腸道梗阻）的患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和治療組，各43例。本研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 采用含順鉑的兩藥聯(lián)合方案。順鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040812）75 mg/m2，靜滴，分為3 d給藥。其他化療藥物包括吉西他濱（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104）1 000 mg/m2，靜滴，d1、8；培美曲塞（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288）500 mg/m2，靜滴，d1。21 d為1個(gè)周期。

1.2.2 止吐方案 對(duì)照組予阿扎司瓊（生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113055，H20163211）10 mg，靜滴，1次/d，d1～3；地塞米松（生產(chǎn)廠家：金陵藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32021839）5 mg，靜推，1次/d，d1～3；醋酸地塞米松（生產(chǎn)廠家：上海信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020793）4.5 mg，口服，1次/d，d4、5。治療組在此基礎(chǔ)上加用阿瑞匹坦（生產(chǎn)廠家：美國(guó)Merck Sharp & Dohme Ltd，注冊(cè)證號(hào)H20130545，H20150379） 口服，1次/d，125 mg，d1（化療前1 h），80 mg，d2、3。順鉑聯(lián)合培美曲塞，予地塞米松預(yù)處理，地塞米松用法改為為醋酸地塞米松4.5 mg口服，2次/d，d0～2，4.5 mg口服，1次/d，d3～5。

1.3 觀察指標(biāo) 通過每日查房觀察和記錄化療5 d內(nèi)患者每天嘔吐情況，出現(xiàn)的不良反應(yīng)?；熣T發(fā)的嘔吐可分為急性和延遲性。急性嘔吐是指化療24 h內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐，延遲性嘔吐是指化療24 h后出現(xiàn)的嘔吐

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 主要研究終點(diǎn)是化療所致嘔吐的完全緩解率。完全緩解定義為化療后沒有嘔吐和需解救治療的干嘔。次要研究終點(diǎn)是急性嘔吐完全緩解率、延遲性嘔吐完全緩解率、首次嘔吐時(shí)間和不良反應(yīng)的發(fā)生率。首次嘔吐時(shí)間采用Kaplan-Meier曲線。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用IBM SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，首次嘔吐時(shí)間采用Kaplan-Meier曲線，Log Rank法檢測(cè)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組止吐效果比較 治療組的嘔吐完全緩解率為76.7%，高于對(duì)照組的46.5%（字2=8.310，P=0.004），見表2。治療組急性嘔吐的完全緩解率為86.0%，高于對(duì)照組的62.8%（字2=6.108，P=0.013），見表3。治療組延遲性嘔吐的完全緩解率為81.4%，高于對(duì)照組的58.1%（字2=5.513，P=0.019），見表4。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組的便秘、食欲減退、腹脹、頭暈發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

2.4 兩組首次嘔吐時(shí)間比較 治療組的嘔吐完全緩解率為76.7%，首次嘔吐時(shí)間為（99.023±5.956）h，對(duì)照組的嘔吐完全緩解率46.5%，首次嘔吐時(shí)間為（72.674±7.504）h，治療組較對(duì)照組首次嘔吐的發(fā)生時(shí)間推遲（字2=8.620，P=0.003），見圖1。

3 討論

依據(jù)2017年全國(guó)腫瘤登記中心收集的資料分析，我國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率位居第一[6]?；熢诜伟┑木C合治療中占據(jù)重要地位。NCCN、CSCO指南推薦含鉑雙藥方案化療。順鉑因骨髓抑制的副作用小，受到國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的偏愛，但嚴(yán)重的嘔吐反應(yīng)也限制了它的應(yīng)用。5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松作為常規(guī)止吐治療，臨床上已廣泛應(yīng)用。阿瑞匹坦作為第一個(gè)NK-1受體拮抗劑，2013年

國(guó)內(nèi)上市，目前不在醫(yī)保，臨床使用率低[7-10]。2015NCCN指南推薦聯(lián)合阿瑞匹坦預(yù)防高度致吐方案化療[11]。順鉑為高度致吐藥物，國(guó)外一般一次大劑量給藥，阿瑞匹坦預(yù)防順鉑分次給藥的研究不多[12-14]。

化療所致的惡心嘔吐（CINV）目前認(rèn)為與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）、P物質(zhì)、大麻素、多巴胺、乙酰膽堿等相關(guān)。5-羥色胺在急性嘔吐中發(fā)揮重要作用。P物質(zhì)在急性和延遲性嘔吐中發(fā)揮重要作用?；熕幬锎碳の负托∧c黏膜細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，通過腸壁的迷走神經(jīng)和神經(jīng)傳入纖維將信號(hào)傳入腦干嘔吐中樞，或者間接通過化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ）啟動(dòng)嘔吐反射引起嘔吐。阿瑞匹坦為NK-1受體拮抗劑，通過與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的NK-受體高選擇性的結(jié)合，拮抗P物質(zhì)，發(fā)揮止吐作用。阿扎司瓊為5-HT3受體拮抗劑，通過與消化道黏膜的5-HT3受體結(jié)合發(fā)揮止吐作用。地塞米松主要以強(qiáng)大的抗炎作用防治延遲性嘔吐[2]。

阿瑞匹坦聯(lián)合阿扎司瓊和地塞米松預(yù)防順鉑化療所致嘔吐的研究顯示療效與國(guó)際兩項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論相當(dāng)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，治療組患者的嘔吐完全緩解率、急性嘔吐完全緩解率、延遲性嘔吐完全緩解率均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。

文獻(xiàn)[3]研究顯示，阿瑞匹坦與地塞米松和格拉司瓊?cè)幝?lián)合預(yù)防大劑量順鉑所致的惡心嘔吐，與對(duì)照組地塞米松和格拉司瓊相比，急性嘔吐完全緩解分別率為79.4%和79.3%（P=0.942），遲發(fā)性嘔吐完全緩解率分別為74%和59%（P<0.001），急性嘔吐的完全緩解率無改善。

文獻(xiàn)[17]研究顯示，阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊和地塞米松預(yù)防化療藥物分次給藥，與對(duì)照組托烷司瓊聯(lián)合地塞米松相比，嘔吐的完全緩解率分別為83%和53.1%，急性嘔吐的完全緩解率分別為94.3%和75.5%，延遲性嘔吐的完全緩解率分別為84.9%和49%，治療組均明顯改善（P<0.05）。

文獻(xiàn)[18]研究顯示，阿瑞匹坦聯(lián)合地塞米松及昂丹司瓊預(yù)防婦科腫瘤患者含順鉑化療引起的嘔吐的臨床觀察，大劑量順鉑1 d給藥的完全緩解率為78.8%，急性期完全緩解率92.3%，延遲期完全緩解率84.6%，順鉑5 d給藥的完全緩解率為83.3%，急性期完全緩解率為100%，延遲期完全緩解率為83.3%。

不同的研究，急性嘔吐的緩解率有差異。差異的原因可能為順鉑使用的方法不同所致。文獻(xiàn)[3]研究顯示，順鉑采取了大劑量1 d給藥的方法，在李全福等[17]的前瞻性對(duì)照研究中，順鉑采取了3 d的給藥方式，在張乃懌等[18]的前瞻性研究中，順鉑采取了5 d的給藥方式。順鉑不同的給藥方式，總的劑量強(qiáng)度不變，但在不同的時(shí)間窗順鉑的劑量強(qiáng)度不一致，可能導(dǎo)致結(jié)果的不同[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者的便秘、食欲減退、腹脹、頭暈的發(fā)生率均較對(duì)照組升高，乏力較對(duì)照組下降，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與文獻(xiàn)[3，17]報(bào)道一致。

本研究治療組與對(duì)照組相比，依據(jù)Kaplan-Meier曲線可見首次嘔吐時(shí)間明顯延遲，含阿瑞匹坦的聯(lián)合方案不但降低了嘔吐的發(fā)生率，還推遲了嘔吐的發(fā)生時(shí)間[17，20]。

綜上所述，阿瑞匹坦聯(lián)合阿扎司瓊和地塞米松的三聯(lián)方案預(yù)防順鉑分次給藥化療可以提高止吐效果，且耐受良好，值得臨床推廣。

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