產KPC酶肺炎克雷伯菌耐藥機制的研究進展

王國臻 王玉格 王彬 馬麗 王憲鈺 李天園

【摘 要】產碳青霉烯（Klebsiella pneumonia carbapenemase，KPC酶）酶類細菌的出現和擴散已成為全球性公共衛生問題，而碳青霉烯類抗菌藥物目前是臨床使用的抗菌譜最廣、抗菌藥物活性最強的一類抗菌藥物，在臨床上可用于多重耐藥的細菌感染，目前引起肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的主要原因是細菌產生了KPC酶，而最優的治療方案尚未明確，其耐藥機制引起了國內外醫者的廣泛關注。

【關鍵詞】KPC酶；肺炎克雷伯菌；肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；耐藥性

產KPC酶肺炎克雷伯菌的增多已成為國內外醫院抗感染治療的主要問題，據國內的細菌耐藥性藥物性統計資料顯示，革蘭陰性桿菌中多重耐藥菌株的發生率日趨增加，碳青霉烯類抗菌藥物在臨床上往往被認為是治療革蘭陰性感染最有效的抗菌藥物，尤其是對產超廣譜β-內酰胺酶（extended spectrumβlastamases，ESBLs）腸桿菌科細菌有較好的療效。隨著臨床上碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，近年來對碳青霉烯類抗生素敏感性下降甚至耐藥的腸桿菌科被陸續檢出，KPC型碳青酶烯酶是目前引起腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的最主要原因，然而肺炎克雷伯菌是目前常見的致病菌，具有較強的毒力和侵襲力，在引起醫院感染的細菌中占前五位，也是blaKPC基因最早被檢出的腸道菌群細菌。KPC酶肺炎克雷伯菌的出現，使得臨床上抗感染治療面臨嚴峻的挑戰。為了縮短臨床治療周期和防止抗菌藥物濫用的發生，對產碳青霉烯酶的菌株的監測勢在必行。

1.肺炎克雷伯菌的特征

1.1肺炎克雷伯菌的感染特征

肺炎克雷伯菌是腸道菌群之一，臨床分離率僅次于大腸埃希菌，是臨床檢出率最高的致病菌和常見的醫院感染菌，其中肺炎克雷伯菌肺炎亞種可引起原發性肺炎和各種肺內感染，包括腸炎和腦膜炎（嬰兒），敗血癥，是酒精中毒者、慢性阻塞型肺部疾病患者并發肺部感染的潛在危險因素。

1.2肺炎克雷伯菌院內分布特征

有研究發現，肺炎克雷伯菌感染的科室主要分布于神經外科、呼吸科、神經內科、、血液科，其中神經外科所占比例最高，占16.31%，其感染高于呼吸科，但神經內科所分離的菌株耐藥性強，多重耐藥性嚴重，而在ICU、呼吸科、血液科等室的住院患者普遍存在病情嚴重、身體狀態不佳、營養不良等狀態，這給臨床抗感染治療帶來了極大的困難。

2.產KPC酶菌株的耐藥機制

2.1產生β-內酰胺酶

碳青霉烯類抗菌藥物的抗菌活性強，并且抗菌譜廣，尤其適用于治療由ESBLs和頭孢菌素酶（ampler class Cβ-lactamase，AmpC）肺炎克雷伯菌引起的嚴重感染有研究顯示ESBLs產生株能夠以高頻率通過接合轉移方式傳遞其耐藥基因，使敏感的受體菌株獲得耐藥質粒所攜帶的產酶基因并出現ESBLs的耐藥表型。

2.2水解酶的產生

由于KPC酶可水解包括碳青霉烯類抗生素在內的多種抗菌藥物，而且可以使頭孢菌素類、青霉素類等抗菌藥物失效并對其他種類的抗菌藥物呈現不同水平的耐藥，使得臨床治療手段有限。肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯藥物機制主要是產生各種水解酶產KPC酶的細菌往往是攜帶其他耐藥基因，這就使得β-內酰胺類抗生素聯合克拉維酸或三唑巴坦治療產KPC酶細菌受到了限制。

2.3外膜蛋白的丟失

外膜孔蛋白缺失可以使β-內酰胺類抗生素外膜孔蛋白的通透率降低，導致進入細菌細胞的抗生素量急劇減少，從而引起耐藥。現今，已知檢測出的外膜孔蛋白有OmpK35、OmpK36、OmpK37等均與肺炎克雷伯菌耐藥性存在密切聯系。

2.4生物被膜的形成

生物被膜是細菌適應環境形成的一種保護性生存方式，是細菌吸附于生物醫學材料或機體黏膜表面，分泌多糖蛋白復合物后纏繞并聚集不同細菌隱藏其內部而形成的膜狀物。有研究表明，它的多聚糖基質與抗菌藥物結合，限制其彌散到生物被膜內部，有效阻止外來大分子物質的滲入，導致細菌接觸的抗菌藥物濃度過低而產生耐藥。

2.5主動外排系統的活躍

由于細菌細胞內膜存在能量依賴性蛋白外排泵，可以通過主動外排作用將菌體排出，使達到作用靶位的藥量明顯減少，不足以發揮殺菌或者抑菌作用。

3.產KPC肺炎克雷伯菌感染的控制現狀

目前，產KPC酶肺炎克雷伯菌和腸桿菌科在世界各范圍內迅速播散，嚴重感染患者會出現不良預后，這引起廣大醫者的積極關注。臨床上有關KPC酶菌株引起感染的治療資料少之甚少，臨床提供選擇的抗菌藥物也極其有限，因此積極預防和控制是減少產KPC酶菌株播散的關鍵。國內有學者提出產KPC酶肺炎克雷伯菌對β-內酰胺類抗菌藥物耐藥，對黏菌素較為敏感，但應用時要注意黏菌素的神經毒性和腎毒性。相關研究顯示，磷霉素和替加環素對產KPC酶肺炎克雷伯菌的抗菌活性有協同和相加作用，在聯合用藥時可減少二者的用量時可以保證其抗菌活性，具有一定的臨床應用價值。

4.小結

近年來，隨著碳青霉烯類抗菌藥物在臨床上的廣泛應用，對耐碳青霉烯類抗菌耐藥的細菌呈逐年上升的趨勢。鑒定目前臨床對產KPC酶肺炎克雷伯菌治療措施相當有限，檢測此類細菌難度大，加上其耐藥性強，實驗室應加強對該類耐藥細菌的監測，做到早發現、早隔離、早治療，預防產碳青霉烯酶菌株在醫院引起的進一步擴散感染的爆發流行。通過KPC酶的檢測可了解一個地區的耐藥現狀及抗菌藥物的使用情況，對其治療目前尚無特別有效的藥物，并且不斷研究可開發出新的抗KPC酶藥物，尤其是要慎用高效廣譜類抗菌藥物，因此目前研究KPC酶對臨床、微生物實驗室及新藥研制均有十分重要的研究意義。

【參考文獻】

[1] 劉海紅. 產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌流行病學及感染危險因素研究分析[D].山東大學，2016：32-47.

[2] 李軻.產KPC酶肺炎克雷伯菌耐藥性的研究[D].山西醫科大學，2014：35-41.

[3] Yehuda， Salzberg， Nelson J， Bülow.The proprotein convertase KPC-1/furin controls branching and self-avoidance of sensory dendrites in Caenorhabditis elegans.[J].PLoS.genetics，2001，10（9）：1-7

[4] Emergence of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing Escherichia coli sequence type 131 in Hangzhou， China[J].中華醫學雜志（英文版），2011，127（3）：528-531.

[5] Chien-Chen， Fung，Hwei-Ling， Peng.Regulation of the Klebsiella pneumoniae Kpc fimbriae by the site-specific recombinase KpcI.[J].Microbiology （Reading， England），2011，156（Pt 7）：1983-1992.

[6] 仉英. 轉座子和質粒對碳青霉烯酶基因bla_（KPC-2）在腸桿菌科細菌中水平播散的作用研究[D].復旦大學，2014，38（9）：42.

[7] Viveka， Schaar，Magnus， Riesbeck.Outer membrane vesicles shield Moraxella catarrhalis β-lactamase from neutralization by serum IgG.[J].The Journal of antimicrobial chemotherapy，2013，68（3）：593-600.

[8] 黃支密，夏守慧，沈娟，等. 攜帶bla_（KPC-2）型碳青霉烯酶基因泛耐藥肺炎克雷伯菌對喹諾酮類耐藥機制研究[J]. 中華醫院感染學雜志，2015，（08）：1684-1686+1692.