健康教育聯合性激素補充治療對130例功能性下丘腦性閉經患者的效果

李筠 毛樂樂 白文佩

[摘要] 目的 觀察健康教育聯合性激素補充治療對功能性下丘腦性閉經（FHA）的效果。 方法 選擇2016年1月～2017年8月北京世紀壇醫院和北京航天總醫院婦科門診收治的130例FHA患者，其中70例有明確的減肥史、36例為精神刺激、24例為運動過度。排除性激素使用禁忌證后，針對病因進行健康教育的同時，均給予患者芬嗎通（2/10）治療，28 d為1個療程，均服藥6個療程。用藥前及用藥6個月后，檢測性激素五項[卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、垂體泌乳素（PRL）]，測量子宮大小及內膜厚度。隨訪6～12個月，觀察月經周期恢復情況。 結果 130例患者中，99例患者月經恢復，總有效率為76.2%。用藥前患者FSH、LH、E2均下降，LH下降更明顯，用藥6個月后檢測FSH、LH、E2水平均有不同程度的升高（P < 0.01），T、PRL水平變化不大（P > 0.05）。與用藥前比較，用藥6個月后子宮體積增大、內膜增厚，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。 結論 健康教育同時給予性激素補充治療可明顯改善FHA患者的性激素水平、增大子宮體積及增厚內膜，盡快恢復月經。同時防止骨質疏松和生殖器官萎縮引發的一系列問題，改善雌激素低下引發的各種癥狀。

[關鍵詞] 性激素補充治療;健康教育;功能性下丘腦性閉經

[中圖分類號] R711.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（b）-0094-04

[Abstract] Objective To observe the effect of health education combined with sex hormone supplement in the treatment of patients with functional hypothalamic amenorrhea （FHA）. Methods From January 2016 to August 2017， 130 cases with FHA in the Gynecological Outpatient Department of Beijing Shijitan Hospital and Beijing Aerospace General Hospital were selected， including 70 cases of clear history of weight loss， 36 cases of mental stimulation and 24 cases of hyperactivity. After the exclusion of sex hormone contraindications， patients were treated with Fenmoxone （2/10） for 28 days， one course of treatment， all were treated for 6 courses of treatment. Five sex hormones， such as follicle-stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， estradiol （E2）， testosterone （T）， pituitary prolactin （PRL）， and progesterone （P） were measured before and after 6 months of administration. The recovery of menstrual cycle and the improvement of symptoms were observed during the 6-12 months followe-up. Results There were 99 patients with menstruation recovery in 130 patients after treatment， and the total effective rate was 76.2%. The levels of FSH， LH and E2 decreased before administration， and LH decreased more significantly. The levels of FSH， LH， E2 and P increased to different degrees at 6 months after administration （P < 0.01）. The level change of T and PRL was not obvious （P > 0.05）. Compared with before administration， the uterine volume increased and endometrium thickened after 6 courses of administration， and the differences were highly statistically significant （P < 0.01）. Conclusion Sex hormone supplementation while the health education can significantly improve the hormone level， uterine volume， endometrium thickening and recover menstruation as soon as possible in patients with functional hypothalamic amenorrhea， and prevent a series of problems caused by osteoporosis and genital atrophy， improve the low estrogen caused symptoms such as menopause syndrome.

[Key words] Supplementary therapy of sex hormones; Health education; Functional hypothalamic amenorrhea

功能性下丘腦性閉經（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）是除外下丘腦和垂體器質性病變，由促性腺（gonadotropin，GN）功能不足而引發的低促性性腺閉經，是一種臨床上最常見的多因素致病的繼發性閉經，好發于年輕女性[1]。FHA常見誘發因素為精神刺激、過度減肥、劇烈運動等，發生率占繼發性閉經的15%～55%[2]。理論上去除誘因，月經多能恢復。但臨床上因患者情緒心理，問題等單獨病因治療效果欠佳，月經恢復較慢，周期較長，易發生骨量減少、生殖器萎縮等低雌激素癥狀，有損健康[3]，且對于誘因的解除不利。本研究選擇FHA為研究對象，根據誘發閉經的原因，分別給予心理疏導、加強營養、調整生活方式等干預，同時補充雌孕激素，促進病因的治療，療效顯著。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2017年8月北京世紀壇醫院和北京航天總醫院婦科門診就診的130例FHA患者，年齡18～40歲，平均（22.9±5.5）歲;已婚52例，未婚78例;閉經時間3～14個月，平均（6.2±2.5）個月。所有患者性激素五項檢測結果顯示為低促性腺激素水平，超聲檢查顯示子宮有不同程度的萎縮，入組前均未接受任何治療。經過體檢，排除下丘腦垂體病變、甲低或甲亢、腎上腺疾病患者。病因分析：130例患者中，70例有明確的減肥史（節食為主），體重下降12%～18%，平均體重指數（BMI）（17.40±0.18）kg/m2;36例為精神刺激（父母去世、失戀、人工流產術后等）、工作壓力（升職、生意失敗等）、心理壓力（環境改變、急于懷孕等）等因素，伴體重下降5%～15%，平均BMI（19.80±0.25）kg/m2;24例為運動過度（體操、跳舞、長跑等），平均BMI（20.10±0.28）kg/m2。85%的患者有不同程度的潮熱出汗、抑郁失眠、精神萎靡、情緒不穩定、煩躁易怒、陰道干澀、已婚者性生活障礙、骨關節肌肉疼等低雌激素癥狀及皮質醇增高的相關癥狀。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，研究者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者用藥前均行孕激素撤血實驗，均為陰性。上午8：00～11：00空腹采血進行性激素測定：用藥前在閉經任何日期采血;用藥6個療程后，于月經第2～4天采血;月經未恢復的，停藥1個月采血。同時行陰道超聲檢查子宮大小及內膜厚度（未婚者行腹部超聲）：用藥前任意時間檢查，用藥6個療程后，月經恢復者于黃體期檢查，余均在停藥1個月后進行檢查。排除性激素使用禁忌證，給予芬嗎通（2/10）（荷蘭Abbott Biologicals B.V.，28片/盒，每片含2 mg 17-雌二醇，后14片加地屈孕酮10 mg，批號：H20150345）治療，28 d為1個療程，療程結束后不停藥繼續服用下一盒，共6個療程。同時針對患者的發病因素定期對患者進行生活方式指導等健康教育：對于節食過度者，告知其一定量的體脂量對女性月經及生育的重要性等生理知識，加強營養，合理膳食;對于運動量過大者，告知其適當減少運動量和運動強度;對于精神刺激者，指導其進行規律作息、睡眠調理、正念瑜伽等減壓訓練及心理疏導，同時給與補充鈣劑。定期隨訪患者執行情況。

1.3 檢測指標

所有患者均完成了至少6個月的治療，6～12個月的隨訪。用藥前及用藥6個月后檢測性激素五項[卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、垂體泌乳素（PRL）]，利用化學發光法（貝克曼-DXI800化學發光儀，美國）進行測定。超聲測量子宮大小（子宮體積=長×寬×厚）及內膜厚度。

1.4 療效判定標準

痊愈：用藥6個療程恢復原來月經周期和/或基礎體溫呈雙向，月經量正常。有效：用藥6個療程停藥，月經不規律或孕激素撤血陽性。無效：用藥6個療程結束，停藥1個月，月經不能自行來潮，或孕激素撤血陰性，需持續雌孕激素聯合用藥。總有效率=（痊愈+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 130例患者治療情況

130例患者中，118例患者在用藥第1個療程結束、第2療程開始的2～7 d內有不同程度的陰道出血;余12例患者在第3個療程開始時均有少量陰道出血，之后每個療程均有月經樣出血，7 d內干凈。106例患者在第4～5個療程上半期出現不規則出血，考慮自身卵泡發育，停藥后給予孕激素，撤血陽性，其中63例患者隨著體重的增加月經周期在6個月內恢復，停藥后自動行經，其中28例患者（有生育需求的）自測基礎體溫為雙向;另36例治療6個療程停藥后月經不規律，使用孕激素后撤血至少1次陽性，總有效率為76.2%（99/130）。其余31例患者用藥6個療程后，月經仍未恢復，孕激素撤血陰性。所有患者陰道干澀均明顯好轉，已婚者性生活恢復正常，潮熱出汗、骨關節肌肉痛等癥狀均有不同程度的改善。

2.2 不同病因治療效果

70例有明確的減肥史的患者中，63例患者治療6個療程內恢復月經或孕激素撤血陽性，BMI達到18～22 kg/m2;7例患者伴有厭食癥狀，體重及月經恢復較慢，內科協助治療，8～12個月體重增加至正常范圍并恢復月經;24例過度運動的患者通過減少運動量及運動強度，6個療程結束后均治愈或有效;36例精神刺激患者中，24例患者經6個療程結束后，停藥月經仍未恢復，12個月隨訪仍繼續雌孕激素聯合治療中。

2.3 激素水平

用藥前，130例患者的FSH、LH、E2水平均下降，LH水平下降更明顯;用藥6個月后FSH、LH、E2水平均有不同程度升高，與用藥前比較，差異有高度統計學意義（P < 0.01），T、PRL水平與用藥前比較無明顯變化，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.4 子宮大小和子宮內膜厚度

用藥6個月后，患者子宮體積增大、子宮內膜增厚，與用藥前比較差異有高度統計學意義（P < 0.01）。見表2。

3 討論

目前，FHA的主要病理生理變化為下丘腦促性腺激素釋放激素的脈沖受損，導致垂體分泌的LH脈沖分泌頻率和幅度減少。FHA的臨床內分泌特點為雌激素水平低下，FSH及LH水平下降或低下，即下丘腦-垂體-卵巢軸低下[4]。同時引發下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，促腎上腺皮質激素及皮質醇隨之升高;甲狀腺激素（T3）異常，這些激素反過來進一步加重FHA。因此，FHA的發病為全身內分泌系統調控紊亂的結果[5]。

各種應激引發下丘腦性閉經的機制：①精神打擊、過度刺激和環境改變等應激反應引起腎上腺皮質激素釋放激素和皮質素分泌增加，導致內源性阿片肽分泌增加，抑制垂體促性腺激素分泌導致閉經[6]。②神經性厭食、體重下降，當體重下降超過正常體重的10%～15%以上時即出現閉經，出現進食障礙、進行性消瘦及多種激素改變，促性腺激素逆轉到青春期前水平，血皮質素水平升高，循環中T3水平降低，患者不能耐受冷和熱、體毛增多、皮膚發黃、心動過緩、血壓降低，多發生于25歲以下的女性青年，是一種威及生命的疾病，死亡率高達9%[7]。③運動性閉經，主要是因體脂下降和應激本身引起GnRH分泌受抑制而導致[2]。有研究顯示，過度控制飲食伴過度運動更容易導致閉經和月經稀發，應對所有患者進行能量評估，以指導合理飲食和運動[2]。因此，FHA患者應及時給予適當治療，盡快進行健康教育，如神經精神應激起因的患者應進行心理疏導;低體重或節食消瘦起因的應調整飲食、加強營養;運動性閉經者應適當較少運動量及訓練強度，部分患者去除病因后可恢復月經。對于閉經時間較長者，采取性激素補充治療防止生殖道過度萎縮、骨質疏松等[8-9]。

陸湘等[10]研究14例下丘腦閉經患者，13例無論何種原因引發的FHA，均表現為高皮質醇水平，而雌激素均表現為低水平。本研究中，85%的患者出現了明顯的潮熱出汗、抑郁失眠、精神萎靡、疲乏無力、情緒不穩定、煩躁易怒等低雌激素和/或皮質醇增高的相關癥狀，部分伴有血脂異常升高等，對病因的治療不利，必須及時打破這種惡性循環。建議本病一旦確診，去除誘因的同時立即給予性激素補充治療，協助改善上述精神癥狀、調節睡眠、并穩定情緒，盡快恢復月經周期，幫助患者建立戰勝疾病的信心。

芬嗎通是17-β-雌二醇和地屈孕酮的復合劑，用于治療卵巢儲備功能低下的激素替代藥，其中E2是從植物中提取的天然雌激素，與人體的E2結構完全相同，不需生物轉換就能直接作用于雌激素受體[11]，可以口服，也可以直接陰道放置吸收入血;地屈孕酮的化學結構與天然孕酮最為接近，且體內生物活性較天然孕酮更高[12]，地屈孕酮可快速地刺激子宮形成完全的分泌期內膜，從而保護子宮避免因雌激素持續作用而促使子宮內膜過度增生，增加致癌風險，且沒有雄激素的副作用。楊欣[13]指出不同的藥物劑型和用藥途徑在血中達到有效濃度（血E2水平達到60 pg/mL或220 pmol/L）后均對骨骼有保護作用。孫愛軍等[14]等研究發現，每日使用1.5 mg及0.75 mg的雌二醇霜劑，連續治療3年，可持續增加腰椎和股骨上端的骨密度（BMD）。本研究所有患者均較為年輕，使用的E2 2 mg，可以提高血中雌激素水平至220～450 pmol/L，達到卵泡中期水平，可以有效防止骨質疏松及生殖器萎縮。130例患者經過芬嗎通治療，1個月后復診失眠、抑郁、煩躁、易怒等低雌激素癥狀明顯改善，對病因的去除起到了積極作用;用藥6個月后檢測FSH、LH，E2均有不同程度的升高，子宮大小及內膜厚度均有改善。

本組治療中94例有明確減肥史和/或過度運動的患者中，經過調整飲食、核減運動量及調整強度、激素周期治療，87例患者治療6個月之內恢復月經，提示激素聯合治療減肥和過度運動等去除病因的干預措施，可取得較好的效果。另7例為閉經時間長、體重下降幅度較大，接近20%，伴有厭食癥狀，體重恢復較慢，持續給予性激素治療的同時轉內科營養支持治療，在8～12個月恢復月經周期。有研究發現瘦素（leptin）是導致體重過低及神經性厭食發生閉經的關鍵激素[15]。FHA患者體內leptin水平與機體內脂肪比例成正比[16]。體脂減少所致低leptin水平可能是體重下降相關性閉經的主要原因。有研究者對8例因過度運動和體重過低而導致FHA的患者，使用重組人瘦素治療，3個月后優勢卵泡數目和雌激素水平顯著上升，3例恢復排卵，另2例出現卵泡生長和撤退性出血[16]。說明leptin是作為反映能量的信號，是發揮正常生殖和神經內分泌功能必不可少的物質[4]。另有研究者發現，FHA患者腦腸肽顯著升高，而leptin有所下降。可見不正常飲食習慣，導致了腦腸肽增高;腦腸肽作為抑制代謝的信號，妨礙了leptin正常而飲食失調的FHA患者的月經恢復正常。因此和腦腸肽的異常均可影響FHA患者月經的恢復[17]。本次研究中，7例患者常規治療效果欠佳，可能與閉經時間長、體內的leptin和腦腸肽的異常有關，可以考慮試用leptin治療。

本研究中，24例患者經6個周期治療月經未完全恢復的患者均為精神因素導致的功能性閉經，觀察1年后，仍持續給予性激素治療。分析原因：與患者應激狀態持續、內心矛盾、內向、孤僻、固執等心理個性問題有關，心理疏導效果欠佳。盧莉等[18]等研究發現FHA患者有經歷更多的生活事件、個性情緒更趨于不穩定易波動且反應強烈持久的特點。由于心理社會因素引起β-內啡肽、促腎上腺皮質激素增高，導致神經內分泌功能紊亂，從而使GN分泌低下，閉經只是其中癥狀之一。疾病發生前的某些因素對人體的影響中，有的甚至比疾病本身對患者的影響更為嚴重[19]。另有研究[20]表明，內心矛盾或個性失調的婦女易感FHA。因此這類患者在應用性激素治療的同時，需要對其進行專科的心理干預和長期的性激素替代治療。本研究的不足之處是沒有對全部患者進行治療前后BMD的對照，只對部分停經超過半年的患者進行了BMD檢查，結果顯示治療后患者BMD有明顯提高;但從患者骨關節肌肉痛主訴好轉的角度來講，BMD亦應有所改善。

綜上所述，對于FHA患者的治療需及時對癥，健康教育的同時立即給予性激素補充治療，可以穩定情緒，調節飲食和睡眠，恢復月經周期，防止骨質疏松和生殖器官萎縮等雌激素低下引發的一些列問題。對去除病因有積極的效果，同時增強患者治療疾病的信心，最終獲得心身治愈的效果。

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（收稿日期：2018-11-13? 本文編輯：任? ?念）