誘導痰葡萄糖水平與慢性阻塞性肺疾病預后及病情嚴重程度的關系

汪群智 宋昱晨 郭安

[摘要] 目的 評估誘導痰葡萄糖水平對穩定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者預后及病情嚴重程度的意義，為臨床早期識別、干預高危患者提供依據。 方法 選取2019年1～4月在金華市人民醫院呼吸內科門診就診或出院后隨訪的穩定期COPD患者200例作為研究對象，檢測其誘導痰葡萄糖水平，以檢測值的中位數746.5 μmol/L為界將所有患者分為誘導痰葡萄糖高水平組和低水平組，對所有患者隨訪12個月，統計隨訪期間的急性加重發生率、住院時間、死亡率、肺功能分級和CAT評分，最終共有183例患者完成隨診。采用ROC曲線研究誘導痰葡萄糖水平預測COPD急性加重和死亡風險的最佳值及相應靈敏度和特異度。 結果 誘導痰葡萄糖高水平組COPD患者的急性加重發生率、死亡率顯著高于低水平組，住院時間長于低水平組（P<0.05），肺功能低于低水平組，CAT評分高于低水平組（P<0.05）。誘導痰葡萄糖水平預測COPD急性加重風險的ROC曲線下面積為0.880（95%可信區間：0.832，0.928），最佳截斷值為701.0 μmol/L時，靈敏度為72.1%，特異度為87.6%，Youden指數為0.60。誘導痰葡萄糖水平預測COPD死亡風險的ROC曲線下面積為0.976（95%可信區間：0.952，1.000），最佳截斷值為831.8 μmol/L時，靈敏度為94.1%，特異度為84.3%，Youden指數為0.84。 結論 誘導痰葡萄糖水平可作為生物學指標，用于評估穩定期COPD患者預后及病情嚴重程度。

[關鍵詞] 誘導痰葡萄糖水平;慢性阻塞性肺疾病;預后;病情評估

[中圖分類號] R563? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）33-0005-04

[Abstract] Objective to evaluate the significance of induced sputum glucose level in assessing the prognosis and severity of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD）， and to provide evidence for early clinical identification and intervention of high-risk patients. Methods A total of 200 patients with stable COPD who attended the Department of Respiratory Medicine of Jinhua People's Hospital or were followed up after discharge from January to April 2019 were selected as the research objects. The induced sputum glucose levels were detected. Taking the median of 746.5 μmol/L of the detected value as the boundary， all patients were divided into high-level induced sputum glucose group and low-level induced sputum glucose group. All patients were followed up for 12 months. The incidence of acute exacerbations， hospitalized time， mortality， the lung function level and the CAT score during the follow-up period were counted. In the end， a total of 183 patients completed the follow-up. The ROC curve was used to study the optimal value of induced sputum glucose level to predict the risk of acute exacerbation and death of COPD， as well as the corresponding sensitivity and specificity. Results The incidence of acute exacerbation and mortality of COPD patients in the high-level induced sputum glucose group were significantly higher than those in the low-level induced sputum glucose group， the hospitalized time was longer than that in the low-level induced sputum glucose group（P<0.05）. The lung function was lower than that in the low-level group， and the CAT score was higher than that in the low-level group（P<0.05）. The area under the ROC curve for the induced sputum glucose level to predict the risk of acute exacerbation of COPD was 0.880（95% confidence interval： 0.832， 0.928）， the best cut-off value was 701.0 μmol/L， with the sensitivity of 72.1%， the specificity of 87.6%， and Youden index of 0.60. The area under the ROC curve for the induced sputum glucose level to predict the risk of death from COPD was 0.976（95% confidence interval： 0.952， 1.000）， the best cut-off value was 831.8 μmol/L， with the sensitivity of 94.1%， the specificity of 84.3%， and Youden index of 0.84. Conclusion The induced sputum glucose level can be used as a biological indicator to evaluate the prognosis and severity of COPD patients in a stable phase.

[Key words] Induced sputum glucose level; Chronic obstructive pulmonary disease; Prognosis; Disease evaluation

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣流受限為特征的慢性肺部炎癥性疾病[1]，其易反復發生急性加重，有極高的發病率和死亡率，嚴重威脅人類生命健康[2]，故如臨床存在客觀的實驗室指標，能提前評估COPD病情、預測COPD急性加重和死亡風險，則可提早發現高危患者，為臨床早期干預提供依據。有研究發現，穩定期COPD患者誘導痰葡萄糖濃度明顯高于健康對照人群[3]，COPD患者誘導痰葡萄糖濃度與誘導痰中性粒細胞計數及炎癥介質水平呈顯著相關性，誘導痰葡萄糖濃度越高，相關炎癥細胞計數及炎癥介質越高，COPD急性加重發生率亦明顯升高[4]。基于此，本研究進一步探討誘導痰葡萄糖濃度與COPD預后及病情嚴重程度的關系，為臨床早期發現高危患者提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1～4月在我院呼吸內科就診及隨訪的穩定期COPD患者200例作為研究對象，所有患者簽署知情同意書。納入標準[5]：COPD的診斷符合慢性阻塞性肺疾病指南診斷標準[1]，并排除其他肺部疾病、支氣管舒張或激發試驗陰性;病情均處于穩定期（近2個月內患者咳痰、呼吸困難等癥狀穩定，近3個月內未接受抗生素及全身性糖皮質激素治療）。排除標準[5]：合并其他嚴重肺部疾病，如哮喘、支氣管擴張、肺癌、肺結核等;合并嚴重心、腦、肝、腎、惡性腫瘤、血液系統疾病者（肺心病不包括在內）、合并嚴重自身免疫系統疾病或使用免疫抑制劑者、不便交流的患者、孕婦及哺乳期婦女。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

對所有患者行誘導痰檢查，并予以肺功能檢查、CAT問卷評分進行病情評估，檢測所有患者誘導痰葡萄糖水平（將0.1% DTT與痰按4 mL∶1 g的比例混合，對混合物進行攪拌和過濾，離心濾液，將上清液放在4℃環境下保存，采用VITALAB Selectra E全自動生化儀進行葡萄糖濃度檢測）。以檢測值的中位數為界，將所有患者分為誘導痰葡萄糖高水平組和誘導痰葡萄糖低水平組，所有患者繼續目前的治療，2019年5月開始對所有患者每月隨診1次，共隨訪1年，隨診期間如出現咳痰增多、氣促加重等情況，即刻回院接受病情評估及治療，最終共有183例患者完成隨診，17例失訪。

1.3 觀察指標

統計所有患者隨訪期間的急性加重發生率、住院時間、死亡率、肺功能分級和CAT評分，并計算誘導痰葡萄糖水平預測COPD急性加重和死亡風險的ROC曲線面積、最佳截斷值時的靈敏度、特異度及Youden指數。

1.4 統計學方法

數據應用SPSS22.0統計學軟件進行分析，符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;不符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，經數據變換后采用t′檢驗;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;采用受試者工作特征曲線（ROC）研究誘導痰葡萄糖對預測COPD急性加重和死亡的最佳閾值，以及相應的敏感度和特異度，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

取誘導痰葡萄糖水平中位數746.5 μmol/L將所有患者分為誘導痰葡萄糖高水平組（≥746.5 μmol/L）和誘導痰葡萄糖低水平組（<746.5 μmol/L）。誘導痰葡萄糖高水平組患者92例，其中男74例，女18例;平均年齡（73.3±15.1）歲。誘導痰葡萄糖低水平組患者91例，其中男73例，女18例;平均年齡（72.9±14.7）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異無統計學意義（χ2=0.001、t=1.094，P=2.072、0.511），具有可比性。

2.2 兩組患者臨床事件及病情嚴重程度比較

誘導痰葡萄糖高水平組患者1年內急性加重發生率、死亡率明顯高于低水平組，住院時間長于低水平組;誘導痰葡萄糖高水平組患者肺功能更差，CAT評分明顯增高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 誘導痰葡萄糖水平預測COPD急性加重和死亡風險的ROC曲線

誘導痰葡萄糖水平預測COPD急性加重風險的ROC曲線下面積為0.880（95%可信區間：0.832，0.928），最佳截斷值為701.0 μmol/L時靈敏度為72.1%，特異度為87.6%，Youden指數為0.60。見圖1。誘導痰葡萄糖水平預測COPD死亡風險的ROC曲線下面積為0.976（95%可信區間：0.952，1.000），最佳截斷值為831.8 μmol/L時靈敏度為94.1%，特異度為84.3%，Youden指數為0.84。見圖2。

3討論

近年來，COPD發病率逐年升高，病情評估在COPD管理中的地位越來越重要，目前主要采用肺功能分級、呼吸困難指數分級、CAT評分等進行綜合評估[6-7]，但這些指標主觀性強，檢查結果與實際病情差異較大，不能準確評估病情的真實情況[8]。一個理想的實驗室評估指標應客觀且檢測方便，并有助于量化疾病的嚴重程度、預測疾病預后等[9]。

目前已有一些學者對部分生物標志物預測COPD嚴重程度和預后的效果進行研究，其中研究較多的有C反應蛋白、降鈣素原、和肽素、IL-6、IL-8等，但這些生物標志物在不同研究中出現較大的變異，其特異性和敏感性較差[10-12]。因此，國內外學者仍在尋找特異性和敏感性較強的生物標志物用以評估COPD病情嚴重程度及預測COPD急性加重和死亡的風險。

研究發現，健康人群中誘導痰葡萄糖濃度比血糖濃度大約低12倍[13]。在過去的50年中，人們認識到葡萄糖穿過肺上皮屏障，被肺上皮細胞運輸并存在于氣道表面液體中，但氣道表面液體葡萄糖與肺防御機制的關系并沒有被認識。最近幾年，相關研究逐漸揭示氣道表面液體葡萄糖濃度與肺部細菌感染的關系[14]。研究發現，氣道表面液體葡萄糖濃度升高，能使將葡萄糖作為碳源的細菌發生增殖，包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和部分革蘭陰性菌，高濃度的氣道表面液體葡萄糖濃度能夠促進其生長[15-16]。在動物模型中已明確氣道葡萄糖濃度增加和細菌定植之間的關系[17]。有研究發現，重癥監護患者氣道表面液體葡萄糖濃度升高更容易發生呼吸道感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），患有糖尿病的COPD患者痰培養出革蘭陰性菌的概率明顯升高[18]。在動物模型中，降糖藥二甲雙胍和達格列嗪降低氣道葡萄糖濃度并抑制金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的生長[19]。低氣道葡萄糖濃度對氣道防御感染做出重要貢獻。因此，維持低水平的氣道表面液體葡萄糖濃度是維持氣道無菌性的關鍵。有學者研究發現，誘導痰葡萄糖濃度與COPD患者肺部細菌感染的關系非常密切[16]，Mallia等[20]發現COPD患者誘導痰葡萄糖濃度與誘導痰中性粒細胞計數及炎癥介質如IL-6、IL-8、TNF-α的水平顯著相關，痰液葡萄糖濃度越高、GOLD分級越高、FEV1越低，顯示痰液葡萄糖濃度與COPD嚴重程度存在一定相關性。

本研究顯示，誘導痰葡萄糖高水平組COPD患者急性加重發生率、死亡率均顯著高于低水平組患者，且需要的住院時間亦顯著延長，同時發現誘導痰葡萄糖高水平組COPD患者有更差的肺功能及更高的CAT評分，即誘導痰葡萄糖水平與COPD患者病情嚴重程度顯著相關，可作為生物標志物以評估COPD患者的病情嚴重程度。

本研究的ROC曲線分析顯示，誘導痰葡萄糖水平預測穩定期COPD急性加重風險的最佳閾值為701 μmol/L，靈敏度為72.1%，特異度為87.6%;而預測穩定期COPD死亡風險的最佳閾值為831.8 μmol/L，靈敏度為94.1%，特異度為84.3%。即誘導痰葡萄糖水平對預測穩定期COPD急性加重和死亡風險均有較高的靈敏度和特異度，可以作為臨床判斷COPD患者預后并早期發現急性加重和死亡高風險患者的量化指標，從而提前干預、改善預后。

綜上所述，誘導痰葡萄糖水平可作為判斷穩定期COPD患者預后及病情嚴重程度的生物標志物，其靈敏度和特異度均較為理想。但本研究的病例數量不多、隨訪時間不長，可能對相關數據的準確性存在一定影響，今后需擴大樣本量并進一步延長隨訪時間，對這一結果加以證實。

[參考文獻]

[1] Singh D，Agusti A，Anzueto A，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive lung disease：The GOLD science committee report 2019[J].Eur Respir J，2019，53（5）：567-571.

[2] Bove DG，Lavesen M，Lindegaard B.Characteristics and health related quality of life in a population with advanced chronic obstructive pulmonary disease，A cross-sectional study[J].BMC Palliat Care，2020，19（1）：84.

[3] Helassa N，Garnett JP，Farrant M，et al.A novel fluorescent sensor protein for detecting changes in airway surface liquid glucose concentration[J].Biochem J，2014，464（2）：213-220.

[4] Favia M，de Bari L，Lassandro R，et al.Modulation of glucose-related metabolic pathways controls glucose level in airway surface liquid and fight oxidative stress in cystic fibrosis cells[J].J Bioenerg Biomembr，2019，51（3）：203-218.

[5] Lee SH，Lee H，Kim YS.Predictors of low-level disease-specific knowledge in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2020， 15：1103-1110.

[6] Patel AR，Patel AR，Singh S，et al.Global initiative for chronic obstructive lung disease：The changes made[J].Cureus，2019，11（6）：e4985.

[7] Jang JG，Kim JS，Chung JH，et al.Comprehensive effects of organized education for patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2019，14：2603-2609.