睡眠時間與慢性腎臟病的關系：一個新的領域

康英佳 張淼

【摘 要】近年來關于睡眠與腎功能關系的研究，揭示了異常睡眠對腎臟會產生不利的影響。異常睡眠包括睡眠質量和時間的異常，以及引起異常睡眠的疾病。研究表明，異常睡眠是慢性腎臟病的獨立危險因素，可能導致腎小球濾過率以及尿白蛋白水平等的異常，并且可以促進慢性腎臟病的三大危險因素（肥胖、高血壓和糖尿?。┑陌l生和加重。深入研究睡眠與慢性腎臟病的關系，為防治腎功能惡化提供了一個新的方向。

【關鍵詞】 睡眠狀態;睡眠時間;慢性腎臟病

The relationship between sleep time and chronic kidney disease： a new field

Kang Yingjia， Zhang Miao*

Guizhou Medical University， Guiyang， Guizhou? 550004

[Abstract] Objective：ecent studies on the relationship between sleep and renal function have revealed that abnormal sleep may have adverse effects on the kidney. Abnormal sleep includes abnormal sleep quality and duration， as well as the diseases that cause abnormal sleep. Studies have shown that abnormal sleep is an independent risk factor for chronic kidney disease， which may lead to abnormalities in glomerular filtration rate and urinary albumin， and may promote the occurrence and aggravation of the three major risk factors for chronic kidney disease （obesity， hypertension and diabetes）. In-depth study of the relationship between sleep and chronic kidney disease provides a new direction for the prevention and treatment of renal deterioration.

[Key words]Sleep quality; Sleep duration; Chronic kidney disease

慢性腎臟病（CKD）是指由多種原因導致的腎臟結構和功能不可逆性改變，可持續數月或數年。且腎功能不全可進一步發展為需要透析或腎臟移植治療的終末期腎臟疾?。‥SRD）。據世界衛生組織報道，2012年全球因CKD死亡的人數為864226人（死亡率1.5%），在全球主要死亡原因中位列第14位，CKD的發病率之高和對公共衛生影響之大，已成為公共健康資源的沉重負擔。

除遺傳易感性因素外，目前公認的CKD的危險因素還包括肥胖、高血壓和糖尿病等疾病以及不健康的生活方式，如吸煙和缺乏運動。隨著睡眠醫學的發展，睡眠與慢性腎臟病的關系逐漸成為研究熱點，越來越多的研究表明，異常睡眠可促進CKD三種重要危險因素（肥胖、高血壓和糖尿?。┑陌l展。

1 睡眠的作用及睡眠相關疾病與慢性腎臟病關系

睡眠是人類的基本生理活動之一，對維持人體的正常免疫功能起著重要作用。人一生三分之一都花在睡眠上，充足有效的睡眠對調節身體的新陳代謝和不同的生理功能至關重要。調查顯示，全球約20%的人存在各種類型的睡眠障礙。睡眠障礙是指睡眠的數量和質量異常以及睡眠中出現異

基金項目：空腹及餐后2h血糖之間的波動與GFR之間的相關性研究。編號：gzwjkj2019-1-109

作者簡介：康英佳（1995-），女，在讀碩士研究生，住院醫師。研究方向：內分泌與代謝?。ㄌ悄虿〖捌洳l癥）

*張淼為本文通訊作者

常行為，如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）、睡眠時間異常、晝夜節律紊亂、睡眠時間短且分散等。目前研究較多是關于睡眠呼吸暫停與腎功能的關系。其中，阻塞性睡眠呼吸暫停是最常見的睡眠呼吸暫停形式，是腎臟疾病的獨立危險因素。持續氣道正壓通氣（CPAP）是合并OSAS的慢性腎臟病患者改善間歇性缺氧、避免腎功能惡化的一線治療方法[1]，研究表明CPAP后患者尿白蛋白排泄較前減少。

OSAS引起腎臟損傷基于許多病理過程，其中間歇性缺氧是最重要的因素。腎臟對氧氣的變化非常敏感，OSAS患者的腎臟容易發生缺氧性損傷。缺氧可以通過激活交感神經，刺激腎素-血管緊張素系統（RAS），導致血管收縮、血壓升高;同時RAS的激活與腎小球超濾相關，后者被認為是腎損害的標志。除此之外，間歇性缺氧也會導致游離氧自由基的形成，引發全身炎癥、損害腎血管內皮功能。慢性腎臟病逐漸進展為終末期腎病，該階段由于代謝性酸中毒、化學感受器敏感性變化、尿毒癥毒素積累，以及腎功能衰竭導致積液過多引起咽部狹窄等，反過來也促進了OSAS的發展。

隨著OSAS相關研究的增多，近年來不斷有研究轉向關注睡眠時間與慢性腎臟病的相關關系。

2 睡眠時間與慢性腎臟病的關系

2.1 睡眠時間與腎臟的晝夜節律

睡眠時間通常以小時為單位進行統計，根據既往調查，每晚睡眠7h的人死亡風險最低、存活率最高，而每晚睡眠8h或者更長的參與者，以及每晚睡眠6h或更短的參與者死亡風險顯著增加[2]。所以一般將短和長睡眠時間分別定義為小于等于6h和大于等于8h，而將睡眠時間7h作為參考標準。

腎臟的生理過程遵循晝夜節律，維持晝夜節律的穩定，可使腎臟在24h周期內預測代謝和生理需求的變化，維持腎功能穩定和良好工作狀態。而異常的睡眠時間可能會通過破壞正常的睡眠方式，導致這種時間生物學過程失去同步性，影響腎功能。一項關于晝夜節律紊亂對倉鼠心血管及腎臟影響的實驗發現，晝夜節律紊亂會引起蛋白尿、腎小球硬化及腎纖維化;在控制明暗周期恢復正常晝夜節律后，短期晝夜節律紊亂所導致的疾病表型可以發生逆轉[3]。

這種異常睡眠對腎臟的不利影響在人群中同樣存在。隨著經濟的發展和生活及工作習慣的改變，人們的睡眠時間較前減少，睡眠不規律逐漸成為常態。近年來一些研究表明，睡眠時間和節律的變化可能對人們的腎功能產生影響。

2.2 睡眠時間與腎臟相關檢測指標的相關性

美國一項針對無睡眠障礙及腎臟疾病的多種族成年人睡眠時間與腎功能關聯的研究表明，睡眠時間短與較高的腎小球濾過率（eGFR）有關，且睡眠時間小于等于5h與腎小球超濾顯著相關（腎小球超濾定義為eGFR水平超過同年齡性別組的第95個百分位數）。在這項研究中，睡眠時間與eGFR的關系無明顯的種族差異。但睡眠時間和尿白蛋白肌酐比（UACR）之間的關系卻在不同種族表現出不同的結果，在非西班牙裔黑人中兩者呈顯著U形關系;但在墨西哥裔中，僅較長的睡眠時間與較高的UACR有關[4]。對于睡眠時間和UACR關系出現不同研究結果的原因，仍需進一步研究明確。

韓國一項關于睡眠時間與腎臟關系的研究顯示，在一般人群中調整混雜因素如糖尿病、高血壓、高脂血癥等后，與睡眠時間7h的受試者相比，睡眠時間長和短的受試者均表現出較高的UACR水平，即睡眠時間與UACR呈U形相關，且該關聯在65歲以上亞組及女性受試者中更為明顯[5]。

日本一項研究通過對受試者睡眠情況的評估，發現夜間醒來與CKD風險增加相關，且這種關系在輪值班工人中更顯著;該研究還發現僅在輪值班工人中，入睡困難也會增加CKD的風險[6]。日本另外一項針對學齡前兒童睡眠時間與蛋白尿關系的研究發現（蛋白尿定義為試紙尿蛋白≥1+，是在研究對象3歲時通過試紙尿法分析得出的），一歲半之前的睡眠不足可能與3歲時蛋白尿增加有關（由于兒童與成年人生理所需睡眠時間不同，所以該研究中把過短的睡眠時間定義為夜間睡眠時間小于等于8h）[7]。

目前關于睡眠時間與腎功能的研究仍較缺乏，僅有的研究存在著研究結果不一致的問題。因此需要進一步探索來證實這些報告在更大群體中的一致性。

2.3 睡眠時間對腎功能影響的機制

睡眠時間對腎臟功能影響的機制，目前認可的包括以下幾點：1）異常的睡眠時間會導致全身炎癥，這可能與UACR水平升高有關。睡眠時間過長與亞臨床炎癥和動脈僵硬度增加相關[8]，而睡眠減少也會使促炎細胞因子、超敏C反應蛋白、白細胞等水平升高，進而導致腎小球內皮功能障礙，引起白蛋白尿;2）睡眠對下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸的活動有調節作用，HPA軸的活動在睡眠早期減少，在睡眠后期被激活。因此，過短的睡眠時間可能會削弱HPA軸作用，而過長的睡眠時間可能會增強HPA軸的激活作用，使HPA軸的活動持續在較高水平，對腎臟的代謝健康產生不利影響;3）睡眠不足會降低血漿腎素、血管緊張素和醛固酮的水平，導致鈉和鉀的尿排泄均增加[9]，正常的夜間血壓降低也會減弱;4）睡眠不足也可能激活內皮素，引起血管收縮和血壓持續異常的升高而損傷腎臟[10]。

2.4 睡眠時間與慢性腎臟病其他危險因素的關系

研究顯示異常睡眠可促進肥胖、高血壓和糖尿病的發展，且這三種疾病均為促進慢性腎臟病進展的獨立危險因素，這些因素相互影響，形成惡性循環。

2.4.1 睡眠時間與肥胖的關系 肥胖可以增加慢性腎臟病的風險，原因包括肥胖使腎臟代謝水平升高，且肥胖患者大多患有代謝性疾病，這會加重腎臟損傷和纖維化;同時，肥胖患者腎臟脂質堆積也是腎損傷的原因之一。而睡眠時間異常會加重肥胖、使腎功能進一步惡化。研究表明，異常睡眠時間是肥胖的危險因素。這可能是由于睡眠不足會降低飽腹感激素瘦素的水平、提高食欲刺激激素饑餓素的水平，增加饑餓感和食物攝入量，影響能量的平衡[11];而過多的睡眠會減少白天體育活動的時間。且肥胖患者多合并有睡眠障礙如OSAS，這會破壞患者的睡眠質量、增加夜間覺醒次數、導致睡眠時間減少，兩者相互促進，加速腎臟損害。

2.4.2 睡眠時間與高血壓的關系 高血壓作為CKD的傳統危險因素，長期控制不佳的高血壓會導致腎小球動脈硬化，且高血壓患者血管內壓力升高，導致蛋白漏，破壞腎臟的濾網系統。若高血壓患者同時兼有睡眠時間異常，則會因睡眠節律紊亂或睡眠時間過短使交感神經長期處于高活性狀態，以及皮質醇激素水平升高、動脈粥樣硬化加速，導致頑固性高血壓和腎功能進一步惡化。而且睡眠不足可能會影響血管對壓力的反應，這也增加了高血壓的患病風險及腎臟損害[12]。美國一項關于睡眠時間與高血壓關系的橫斷面研究也證實了這一觀點：異常睡眠時間與血壓升高存在很強的相關性;且與長睡眠時間相比，短睡眠時間與高血壓之間的關系更顯著。該研究也發現，與男性相比，女性睡眠時間短與高血壓風險的相關性更為密切[13]。另外，Madaeva等人的研究還發現[14]，與沒有高血壓的健康青少年相比，患有高血壓的青少年睡眠潛伏期延長且入睡后更易被喚醒，這些都會引起睡眠時間的減少及睡眠效率的降低。

2.4.3 睡眠時間與糖尿病的關系 糖尿病腎病是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，約30%～40%的糖尿病患者有腎臟受累，成為導致終末期腎病的主要因素。糖尿病患者血糖水平高，腎組織局部糖代謝紊亂，形成糖基化終末代謝產物，加上多元醇通路等的激活，最終引起糖尿病腎病。而長期的睡眠不足會改變胰島B細胞功能的活動性和完整性，損害體內穩定的代謝途徑并導致胰島素抵抗和惡化血糖控制[15]。Reynolds等人的研究表明[16]，限制睡眠時間會導致男性循環中睪酮水平降低，而睪酮對男性2型糖尿病患者的葡萄糖代謝是具有有益作用的。另外，Grandner等人發現[17]，過短的睡眠時間還會引起促炎性標志物水平升高，也加重了腎臟損傷。反過來血糖控制差會導致多尿癥和夜尿癥，這意味著患者夜間有效睡眠時間減少。糖尿病腎病患者常伴有糖尿病神經病變，自主神經病變會影響咽部的肌肉控制，增加呼吸道塌陷的風險，加重睡眠障礙。

3 討論

雖然關于睡眠時間與慢性腎臟病之間關系的研究仍處于探索階段，但目前已有一些證據支持異常的睡眠時間會對腎臟產生不利影響，未來可以將調整睡眠時間作為防治腎功能惡化的新干預目標，觀察改善睡眠時間是否可以延緩慢性腎臟病的進展，為預防終末期腎病提供新的方向。

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