江蘇省不同規模藥品生產企業藥物警戒工作現狀對比研究

王佳域 柳鵬程 陳巧云 李明 黃倩倩 陳錦敏 孫駿

摘 要 目的：研究江蘇省大、中、小型藥品生產企業的藥物警戒工作現狀，為不同規模企業的藥物警戒工作開展提供參考。方法：通過問卷調查及檢索相關網站，對江蘇省內108家企業的藥物警戒工作現狀進行考察，調查不同規模企業的藥物警戒情況（組織機構、人員及培訓、藥物警戒文件、計算機系統）、藥品安全性監測情況（個例報道、定期安全性更新報告、上市后安全性研究）和藥品風險管理情況（信號管理、風險管理計劃、風險控制措施、藥品安全性溝通），并分別提出建議。結果與結論：不同規模企業在組織機構設置（獨立設置專門機構）方面無顯著差異（P=0.60），大部分企業在獨立設置藥物警戒專門機構上的比例均不足五成，在人員及培訓（負責人專職情況、專職人員數、其中醫學及臨床藥學類人員數）、文件（制定培訓管理制度、委托管理與重點監測相關規程）和計算機系統3個方面存在顯著差異（P<0.05）;不同規模企業在個例報告的主要收集途徑上無顯著差異，但大型企業2019年自主報告數量（P<0.01）、針對定期安全性更新報告設有質量控制流程的比例（P=0.01）、近5年開展過上市后安全性研究的比例（P<0.01）均顯著高于中、小型企業;大型企業（70.00%）和中型企業（84.38%）認為“缺乏技術指導原則”是影響信號管理的重要因素的比例高于小型企業（53.57%）（P=0.01）;大型企業（60.00%）和中型企業（50.00%）在近5年內開展過風險管理計劃的比例高于小型企業（30.36%）（P=0.04）;大型企業（50.00%）在近5年內采取過說明書修訂措施的比例高于中型企業（37.50%）和小型企業（25.00%）（P=0.05）;大型企業（70.00%）和中型企業（59.38%）針對藥店藥師實施溝通活動的比例高于小型企業（32.14%）（P<0.01）。整體而言，大型企業在藥物警戒體系、藥品安全性監測、藥品風險管理等方面優于中、小型企業。大型企業在主動開展風險管理計劃方面、中型企業在專職負責人方面、小型企業在藥物警戒體系等方面均有一定程度欠缺。因此，筆者建議大型企業以有效管控品種風險為目標，主動加強風險管理;中型企業繼續提升主體責任意識，加強藥物警戒工作的資源投入力度;小型企業應切實提高重視程度，重點改善藥物警戒體系及具體工作的合規性。

關鍵詞 藥物警戒;藥品上市許可持有人;藥品生產企業;企業規模;現狀

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the current situation of pharmacovigilance work in large， medium and small-scale pharmaceutical manufacturers in Jiangsu Province， and to provide reference for the pharmacovigilance development of drug manufacturers with different scales. METHODS： The situation of pharmacovigilance work in 108 manufacturers in Jiangsu province was investigated through a questionnaire survey and related websites. The pharmacovigilance work （organization， personnel and training， document， computer system）， drug safety monitoring （case report， regular safety update report， post-marketing safety research） and drug risk management （signal management， risk management plan， risk control measures， drug safety communication） of different manufacturers were investigated to put forward the suggestions. RESULTS & CONCLUSIONS： There was no significant difference in the organizational structure （independently established specialized agencies） among manufacturers of different scales （P=0.60）. Most of the manufacturers had less than 50% of the proportion in the independent establishment of specialized institutions for pharmacovigilance. There was significant difference in personnel and training （situation and number of full-time staff in charge， medical and clinical pharmacy personnel number）， document （formulating training management system， entrusted management and key monitoring procedures）， computer system （P<0.05）. There was no difference in the main collection ways of case reports among manufacturers of different scales; however， the number of independent reports in 2019 （P<0.01）， the proportion of quality control process for regular safety update reports （P=0.01）， and the proportion of carrying out post-marketing safety research in recent five years （P<0.01） in large-scale manufacturers were all significantly higher than small- and medium-scale manufacturers. The proportions of large-scale manufacturers （70.00%） and medium-scale manufacturers （84.38%）， which considered “lack of technical guidelines” as an important factor affecting signal management， were higher than that of small-scale manufacturers （53.57%） （P=0.01）; the proportions of large-scale manufacturers （60.00%） and medium-scale manufacturers （50.00%）， which had carried out risk management plans in the past five years， were higher than that of small-scale manufacturers （30.36%） （P=0.04）; the proportion of large-scale manufacturers （50.00%）， which adopted the measures in recent 5 year， was higher than medium-scale manufacturers （37.50%） and small-scale manufacturers （25.00%）; the proportions of large-scale manufacturers （70.00%） and medium-scale manufacturers （59.38%）， which carried out communication for pharmacists， were higher than small-scale manufacturers （32.14%） （P<0.01）. Large-scale manufacturers outperformed small- and medium-scale manufacturers in terms of pharmacovigilance system， drug safety monitoring and drug risk management. Large-scale manufacturers had a certain degree of lack of initiative on performing risk management plans， medium-scale manufacturers on full-time staffs in charge， and small-scale manufacturers on pharmacovigilance system. So， it is recommended that large-scale manufacturers take effective control of variety risk as the goal and actively risk management; medium-scale manufacturers should continuously enhance the awareness of responsibility and improve the investment of resources on pharmacovigilance work; small-scale manufacturers should pay more attention to improving the pharmacovigilance system and the compliance of specific work.

KEYWORDS? ?Pharmacovigilance; Holder of drug marketing authorization; Drug manufacturers; Manufacturer scale;Current situations

近年來，以落實藥品生產企業主體責任為目的的政策與舉措不斷出臺[1-2]，企業在藥品不良反應監測方面的意識和能力已有大幅提升，但其當前工作仍以“被動監測”藥品不良反應/事件為主，主動監測及風險管理較為薄弱，同時大多數企業尚未建立貫穿藥品全生命周期、以風險管理為核心的監測體系——藥物警戒體系[3]。新修訂《藥品管理法》于2019年12月1日施行后，藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）制度正式實施，藥物警戒制度也將逐步建立，在此背景下，探討當前持有人開展藥物警戒工作的實際情況，為監管部門制定和實施藥物警戒制度提供參考顯得尤為必要，也利于持有人進一步完善藥物警戒工作、切實承擔主體責任。

目前，國內相關研究多根據國內外法律法規分析我國藥品生產企業應如何履行藥品不良反應監測或藥物警戒責任[4-6]，也有部分研究通過問卷調查分析企業工作現狀[7-8]，但比較不同規模企業工作情況的研究較少見。因此，在藥品不良反應監測向藥物警戒過渡轉變的背景下[9]，本文擬通過研究藥品生產企業藥物警戒的工作現狀，對江蘇省大、中、小型藥品生產企業代表在藥品上市后階段的藥物警戒工作現狀進行調查，以期為企業藥物警戒工作發展提供借鑒，更可為監管部門完善監管路線提供參考。

1 調查概況與研究方法

1.1 調查概況

根據國內外藥物警戒相關法律法規[10?12]，結合我國當前對持有人藥物警戒工作的基本要求設計問卷，于2018年12月委托江蘇省各市藥品不良反應監測中心篩選藥品生產企業代表進行發放。各市問卷發放數量占該市藥品制劑生產企業總數的30%以上，發放對象覆蓋外資、合資以及大型、中型、小型企業等不同類型，并納入具有創新藥、高風險品種較多的企業。問卷主要由藥物警戒情況（組織機構、人員及培訓、藥物警戒文件、計算機系統）、藥品安全性監測情況（個例報道、定期安全性更新報告、上市后安全性研究）和藥品風險管理情況（信號管理、風險管理計劃、風險控制措施、藥品安全性溝通）3個部分組成。同時，手工檢索國家藥品不良反應監測中心獲得2019年不同規模企業個例藥品不良反應/事件報告（以下簡稱“個例報告”）的上報數量。

1.2 企業規模判定標準

被調查企業劃分為大型、中型、小型3種規模類型。根據國家統計局《關于印發〈統計上大中小微型企業劃分辦法（2017）〉的通知》[13]的分類方法對被調查企業進行分類，將從業人員1 000人以上或營業收入4 000萬元以上的企業劃分為大型企業，將從業人員300～1 000人或營業收入2 000萬～4 000萬元的企業劃分為中型企業，將從業人數300人以下或營業收入2 000萬元以下的企業劃分為小型企業。以上標準須同時滿足所列指標下限，否則下劃一檔。

1.3 統計學方法

使用SPSS 22.0統計軟件對所有分類變量進行數據處理，采用χ2檢驗法比較不同規模企業問卷結果的差異，并在交叉表單元格期望小于5時，采用Fisher精確檢驗方法進行校正。計算結果以α分別為0.05、0.01作為顯著、極顯著的檢驗水準。

2 結果與分析

調查共發放108份問卷，回收108份有效問卷，問卷有效回收率為100%。

被調查企業按規模統計，以小型企業為主，共有56家（51.85%），另有中型企業32家（29.63%）、大型企業20家（18.52%）。以下分別從藥物警戒體系情況、藥品安全性監測情況、藥品風險管理情況3個方面分析不同規模企業間的主要差異。

2.1 藥物警戒體系情況

調查分別從組織機構、人員及培訓、藥物警戒文件、計算機系統等方面對企業的藥物警戒體系情況進行了考察。結果顯示，不同規模企業在組織機構設置方面無顯著差異，大部分企業在藥物警戒專門機構獨立設置上的比例均不足五成，但是在人員及培訓、文件和計算機系統3個方面均存在顯著性差異，結果見表1。

2.1.1 人員及培訓 人員及培訓方面，不同規模企業在藥物警戒負責人是否專職上的差異極顯著（P=0.01），60.00%大型企業的藥物警戒負責人為專職，中型和小型企業的相應比例為21.88%和26.79%。在業務人員配備方面，大型企業專職人員數更多，超過3人的比例顯著高于中、小型企業（P<0.01）;大型企業在醫學及臨床藥學類專業背景的人員配備上也顯著多于中、小型企業（P<0.01）。

2.1.2 藥物警戒文件 藥物警戒文件方面，被調查企業均或多或少地建立了藥物警戒相關的工作制度及操作規程，在具體文件方面，大型企業（95.00%）制定培訓管理制度的比例高于中型（65.63%）和小型企業（66.07%）（P=0.03）;制定委托管理及重點監測等規程也以大型企業的比例更高。

2.1.3 計算機系統 計算機系統方面，不同規模企業在是否建有藥物警戒相關的計算機系統上存在極顯著的差異，大型、中型和小型企業建立相關系統的比例分別為60.00%、21.88%和17.86%（P<0.01）。

2.2 藥品安全性監測情況

調查分別從個例報告、定期安全性更新報告、上市后安全性研究（含重點監測）3個方面考察了被調查企業的藥品安全性監測情況，不同規模企業在上述方面的差異分述如下。

2.2.1 個例報告 個例報告方面，不同規模企業在個例報告的主要收集途徑上未體現差異，均以電話/熱線、醫療機構、科學文獻和經營企業為主要渠道，但在2019年自主報告數量上的差異極顯著（P<0.01），結果見表2。

2019年自主上報報告數量在100份以上的企業有10家，其中大型企業8家、中型企業2家;中型（65.61%）和小型（92.83%）企業上報數量在20份以下的占大多數，其中43.75%的中型企業和53.57%的小型企業全年未上報個例報告。此外，在對于影響企業收集和報告有效性因素的認識上，93.75%的中型企業、83.93%的小型企業將“企業對藥物警戒工作的投入相對有限”選為主要因素，大型企業對該因素的選擇比例為65.00%（P=0.03），結果見表3。

2.2.2 定期安全性更新報告 定期安全性更新報告方面，被調查企業均已建立相關流程，但對包括撰寫、提交、審核和質量控制在內的具體步驟進行對比時，發現80.00%的大型企業對定期安全性更新報告設有質量控制流程，而中型企業（59.38%）和小型企業（42.86%）的這一比例相對較低（P=0.01）。

2.2.3 上市后安全性研究 在上市后安全性研究（含重點監測）方面，大型企業近5年內開展過相關研究的比例最高，為65.00%，中型和小型企業的相應比例分別為40.63%和17.86%（P<0.01）。

2.3 藥品風險管理情況

調查分別從信號管理、風險管理計劃、風險控制措施、藥品安全性溝通等方面考察了被調查企業的藥品風險管理情況，結果見表4。

2.3.1 信號管理 信號管理方面，絕大多數企業能定期對所收集的藥品安全性數據進行匯總分析，近一半的企業在近5年內開展過信號管理相關工作。在影響企業開展信號管理積極性的因素上，大型企業（70.00%）和中型企業（84.38%）認為“缺乏技術指導原則”因素起到重要作用的比例高于小型企業（53.57%）（P=0.01）。

2.3.2 風險管理計劃 風險管理計劃方面，大型企業（60.00%）和中型企業（50.00%）在近5年內開展過風險管理計劃的比例高于小型企業（30.36%）（P=0.04）。從風險管理計劃的啟動原因看，應監管部門要求開展的比例同樣以大型企業最高（50.00%），中型企業次之（31.25%），小型企業最低（19.64%）（P=0.03）;因發現新風險后主動開展風險管理的比例則以中型企業最高（25.00%），大型企業次之（15.00%），小型企業仍最低（3.57%）（P=0.01）。

2.3.3 風險控制措施 風險控制措施方面，約一半的被調查企業在近5年內采取過風險控制措施，其中大多數為應監管部門要求。采取措施以“提出說明書修訂措施”為主，其中大型企業（50.00%）在近5年內采取過該措施的比例高于中型企業（37.50%）和小型企業（25.00%）（P=0.05）。此外，在對于影響企業開展風險控制措施積極性因素的認識上，大型企業（70.00%）和中型企業（68.75%）認為“缺乏技術指導”因素有重要影響的比例高于小型企業（41.07%）（P=0.01）。

2.3.4 藥品安全性溝通 藥品安全性溝通方面，被調查企業均已實施面向不同對象的溝通活動，溝通對象按比例大小排序依次為醫護人員、藥店藥師和患者公眾，其中大型企業（70.00%）和中型企業（59.38%）針對藥店藥師實施安全性溝通活動的比例高于小型企業（32.14%）（P<0.01）。在對于影響企業開展藥品安全性溝通積極性因素的認識上，中型企業（62.50%）和小型企業（58.93%）選擇“缺乏人員、資金或經驗”因素的比例高于大型企業（30.00%）（P=0.05）;另有87.50%的小型企業還選擇了“未發現安全問題”因素，比例高于大型企業（65.00%）和中型企業（68.75%）（P=0.04）。

3 討論

問卷調查結果顯示，不同規模企業的藥物警戒工作現狀不同，反映出的問題與不足也有差異。

整體來看，與中小型企業相比，大型企業的藥物警戒體系較為完善，負責人專職比例高、擁有的醫學及臨床藥學等專業人員更多、建立計算機系統的比例較高是其主要優勢，相對健全的硬件、軟件基礎將是其藥物警戒工作向縱深發展的有力保障。調查結果也顯示大型企業在具體工作開展方面表現更優，個例報告上報數量更多，對于上市后安全性研究、風險管理計劃、風險控制措施等關注品種風險的活動也有更高的開展比例，說明大型企業的藥物警戒工作已經基本完善。但是，大型企業在“近5年因發現新風險后主動開展風險管理計劃”的比例偏低（15.00%），整體在藥品主動風險管理方面仍然存在欠缺。而且其在信號管理、風險控制措施等工作上選擇“缺乏技術指導”作為影響工作開展因素的比例較高（均為70.00%），說明大型企業制度建設雖然完善，但是工作實施層面，尤其是需要技術支撐的某些關鍵藥物警戒工作環節，依舊力不從心。

中型和小型企業在部分調查結果上差異不大，與大型企業存在一定差距，這可能與企業缺乏對于藥物警戒的正確認識[14]、企業領導層重視不足以及工作開展的時間與經驗有限[15]等因素有關。藥物警戒體系方面，中型企業獨立設置專門機構的比例最低（31.25%）、藥物警戒負責人專職比例也最低（21.88%），小型企業稍高但差別不大。專職人員數量及專業背景等較大型企業存在一定的劣勢，可能難以保障藥物警戒工作的有效開展;同時，其計算機系統應用不足的情況也可能影響安全性數據處理的效率與效果。藥品安全性監測方面，年報告數在100份以上的多為大型企業，中、小型企業的報告情況均不理想，年報告數低于20份的占大多數;在對于影響企業收集和報告有效性因素的認識上，中型和小型企業認為“企業對藥物警戒工作投入相對有限”的比例偏高，人力物力的缺乏可能導致其信息收集途徑受限[16]，或人員積極性、能力不足，從而影響報告收集的廣度與深度。然而，中型企業與小型企業相比，其具體工作又更有優勢，顯示出較大的發展潛力，如上市后安全性研究方面，中型企業的開展比例較小型企業更高，并趨近于大型企業，這說明中型企業善于借助上市后研究等途徑，獲取更多有效的安全性數據[17];此外，在風險管理計劃、風險控制措施、藥品安全性溝通等方面，中型企業的開展比例也大多與大型企業接近。

相較于大型和中型企業，小型企業的藥物警戒工作現狀更加堪憂。以藥物警戒的基礎性工作個例報告為例，參與調查的絕大多數小型企業在2019年的個例報告上報數量不足20份，其中全年零報告的比例高達53.57%，該結果可能與企業品種數量、銷售情況及風險特征有關，但也能體現出小型企業報告意識及能力的欠缺。在我國藥品不良反應監測工作已開展30余年后，小型企業的被動監測工作尚且不足，其對于主動監測、風險管理等工作缺乏意識及能力的情況可見一斑。除了設置了相應的部門，小型企業藥物警戒相關制度建設不足，藥物警戒體系較為薄弱，藥物警戒具體工作情況也不容樂觀，這可能使小型企業在藥物警戒制度正式實施后受到更大的沖擊。

4 建議

4.1 建議大型企業以有效管控品種風險為目標，主動加強藥品風險管理

調查結果顯示，大型企業藥物警戒體系相對較為完善，整體工作也可基本滿足現行法律法規的要求;然而，大型企業通常存在品種數量多、涉及適應證廣、新藥及高風險品種相對較多等特點，在發現風險信號時，如何更積極主動地實施風險管理計劃、有效地管控品種風險應是其下一階段工作的重點。建議大型企業圍繞品種合理設計、有效實施藥物警戒活動，使藥品安全性監測、信號管理、風險管理計劃、風險控制措施、風險溝通等活動環環相扣并取得實效，實現藥品風險管理的閉環，并在工作過程中不斷調整和完善藥物警戒體系，確保其能持續滿足工作需要。

4.2 建議中型企業繼續提升主體責任意識，加強藥物警戒工作的資源投入力度

調查結果顯示，中型企業普遍對于藥物警戒工作的重視度尚有欠缺，致使資源投入有限，這也是制約企業相關工作進一步開展的重要因素。建議中型企業繼續提升主體責任意識，在此基礎上，一方面應提升藥物警戒體系的有效性與適用性，如優化組織結構、加強專業人員配備、提升制度可操作性、加強信息化建設等，使藥物警戒體系足以支持日常工作并能滿足未來需求;另一方面應加強監測能力建設，拓展報告收集途徑、完善監測與報告流程、努力提升企業收集藥品安全性信息的廣度與深度，結合品種特點推進主動監測，為后續開展藥品風險管理奠定良好基礎。

4.3 建議小型企業切實提高重視程度，重點改善藥物警戒體系及具體工作的合規性

當前小型企業的藥物警戒體系、藥品安全性監測與法律法規要求尚有差距，作為藥物警戒后半程工作的風險管理更是薄弱，這可能使其在藥物警戒制度正式實施后受到較大沖擊;同時小型企業中不乏以創新藥或高風險品種為主打產品者，這些企業作為監管部門重點關注的對象，其藥物警戒工作必須加快取得實效。因此，建議小型企業從理解藥物警戒理念入手，切實提高重視程度，加大資源投入，并在當前階段重點關注藥物警戒體系完善及具體工作的合規性建設，使藥物警戒工作能跟上政策法規的要求和趨勢，同時建議具有創新藥或高風險品種的小型企業根據自身情況合理計劃藥物警戒發展進度。

5 結語

本研究抽樣調查了江蘇省不同規模藥品生產企業的藥物警戒工作，并對其進行對比研究，探討不同規模企業在藥物警戒工作中的現狀與存在的主要問題。結果顯示，與中小型企業相比，大型企業的藥物警戒體系較為完善，在藥品安全性監測、藥品風險管理等方面也普遍優于中小型企業。中型企業對藥物警戒工作主體責任意識不足，機構設置、人員配備等方面可能存在一定的欠缺。小型企業在藥物警戒體系等具體工作方面仍然有較大欠缺，藥物警戒工作合規性方面仍然存在較大的改進空間。

由于本次調研由各市監測中心采取方便抽樣的原則抽樣，可能會存在一定的調研誤差。此外，由于我國藥物警戒概念剛剛興起，因此本次問卷僅對藥物警戒的主要關鍵問題進行了調研，并未涉及藥物警戒全部工作。這都有待后續研究進一步完善。

參考文獻

[ 1 ] 中共中央辦公廳.國務院辦公廳印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》[EB/OL].（2017-10-08）[2020-04-05].http：//www.gov.cn/zhengce/2017-10/08/content_5230105.htm.

[ 2 ] 國家藥品監督管理局.國家藥品監督管理局關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告（2018年第66號）[EB/OL].（2018-09-30）[2020-04-05].http：//www.cdr-adr.org.cn/xwdt/201810/t20181010_22596.html.

[ 3 ] 王丹，董鐸.藥品上市許可持有人直接報告不良反應制度探討[J].中國藥物警戒，2018，15（11）：648-651.

[ 4 ] 任經天，鄭文科，張俊華，等.生產企業在藥品上市后風險管理中的重要作用[J].中國藥物警戒，2014，11（2）：88-93.

[ 5 ] 彭麗麗，范燕，李馨齡.淺議生產企業如何履行藥品上市后安全第一責任人的職責[J].中國藥物警戒，2016，13（3）：159-161.

[ 6 ] 張琪，顏建周，馬旭鋒，等.美國藥品上市后再評價法律制度實施的研究及其對我國的啟示[J].中國藥房，2019，30（15）：2017-2022.

[ 7 ] 田克仁，高菁，繆健，等.我省藥品生產企業藥品不良反應監測和工作體系分析[J].中國藥物警戒，2014，11（5）：285-287、290.

[ 8 ] 張雪梅，郭佳棟，馮變玲，等.藥品生產企業藥品不良反應工作的調查研究[J].醫藥導報，2016，35（8）：902-905.

[ 9 ] 陳新，溫寶書.《藥品管理法》中藥物警戒制度實施的思考[J].中國藥事，2019，33（11）：1217-1221.

[10] 奚曉云，李國芬.美國、歐盟和日本藥物警戒法規體系簡介[J].藥物流行病學雜志，2010，19（10）：587-591.

[11] 王濤，王丹，董鐸，等.美國藥物警戒體系淺析及對我國的啟示[J].醫藥導報，2017，36（4）：361-365.

[12] 田峰，謝雁鳴.歐盟人用醫藥產品藥物警戒體系譯介[J].中成藥，2010，32（12）：2154-2157.

[13] 國家統計局.關于印發《統計上大中小微型企業劃分辦法（2017）》的通知[EB/OL].（2017-12-28）[2020-04-12].http：//www.stats.gov.cn/tjgz/tzgb/201801/t20180103_156- 9254.html.

[14] 彭麗麗，范燕，李馨齡.淺議生產企業如何履行藥品上市后安全第一責任人的職責[J].中國藥物警戒，2016，13（3）：159-161.

[15] 彭麗麗，范燕，劉巍，等.探討藥品生產企業如何建立藥物警戒體系[J].中國藥物警戒，2017，14（11）：666-670.

[16] 楊悅.藥品上市許可持有人直接報告不良反應制度實施問題研究[J].中國藥物警戒，2019，16（11）：649-653、665.

[17] 趙霞，冷美玲，王朋，等.我國藥品生產企業從醫療機構收集藥品不良反應信息的現狀調查及對策研究[J].中國藥物警戒，2018，15（11）：652-657.

（收稿日期：2020-05-11 修回日期：2020-07-05）

（編輯：劉明偉）