我國接種狂犬疫苗不良反應率的meta分析

錢思洋

摘? 要：目的：綜合評價2008—2018年我國接種狂犬疫苗不良反應率。方法：在中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫7.0（VIP）中檢索并收集發表年限為2008年至2018年的有關接種狂犬疫苗不良反應率的相關文獻，對符合入選標準的文獻提取數據后進行meta分析。結果：共納入35篇文獻，接種狂犬疫苗不良反應率的合并值為5.6%（95% CI=5.1%～6.0%）。狂犬疫苗接種不良反應率2011年前后分別為11.3%和4.5%;東部和中西部分別為5.3%和7.1%;三級醫院、二級醫院和基層醫療機構分別為13.2%、25.5%和3.7%。結論：2011年后我國接種狂犬疫苗不良反應率大幅下降，中西部地區高于東部地區，基層醫療機構高于三級醫院和二級醫院。

關鍵詞：狂犬疫苗;不良反應率;meta分析

2018年7月15日，國家藥監局對長春長生生物科技有限公司（以下簡稱“長春長生”）的生產現場進行檢查發現該公司在凍干人用狂犬病疫苗生產過程中存在記錄造假等行為，而這距離長春長生被發現疫苗效價指標不符合規定后不到一年，疫苗質量安全問題再次引起國內外的強烈關注。

眾所周知，狂犬病是狂犬病毒所致的人獸共患的急性傳染病，世界衛生組織（WTO）調查稱，每年全世界大約有4萬狂犬病病例，其中98%都發生在亞洲，而中國是狂犬病的高發地區[1]。這種病致死率極高，目前對狂犬病缺少有效的治療手段，尤其是人患狂犬病后病死率幾乎達到100%，而接種狂犬疫苗是有效預防狂犬病的唯一方法，由于接種者的身體素質不同，部分患者在接種狂犬疫苗的過程中會有不同程度的不良反應。那么，這些不良反應發生率能否間接反應疫苗質量？為綜合評價我國接種狂犬疫苗不良反應率，本文系統檢索了已發表的相關文獻，采用meta分析估計我國接種狂犬疫苗不良反應率，并采用亞組分析不同時間、地區、機構之間的差異，以此為探究接種狂犬疫苗不良反應率的原因提供參考依據。

1資料與方法

1.1文獻檢索

以“狂犬疫苗”、“不良反應”、“副作用”、“異常反應”、“變態反應”為檢索詞，在中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wanfangdata）和維普數據庫7.0（VIP）中進行檢索。以萬方數據庫為例，檢索式為主題：（狂犬疫苗）*（題名或關鍵詞：（不良反應）+題名或關鍵詞：（異常反應）+題名或關鍵詞：（變態反應）+題名或關鍵詞：（副作用））。收集有關接種狂犬疫苗不良反應率的相關文獻，最后檢索日期為2018年8月10日。

1.2文獻納入和排除標準

（1）納入標準：①文獻研究類型為觀察性研究;②文獻中給出接種狂犬疫苗不良反應率或者給出可以間接計算不良反應率的數據;③文中有明確的樣本數且樣本均符合接種狂犬疫苗標準的文獻。

（2）排除標準：①研究對象為特殊群體（如兒童或老人等）;②數據存在明顯錯誤或不能提供完整信息的文獻;③在接種狂犬疫苗過程中進行過特殊的護理干預等人為措施的文獻;④與本研究無關的文獻;⑤重復的文獻。

1.3文獻篩選和數據提取

根據納入標準對檢索數據庫獲得的文獻進行閱讀文章題目、摘要、關鍵詞等初步篩選步驟。然后對初篩后的文獻進行全文閱讀，按照排除標準進行二次篩選。全程由兩名研究人員分別獨立進行，存在爭議時征求第三名研究人員意見，最后達成一致。數據提取過程也由兩名研究人員獨立進行，從最終納入的文獻中錄入第一作者、研究時間、樣本數、不良反應發生率等數據。

1.4文獻質量評價

本文選取美國衛生保健質量與研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的橫斷面研究質量評價標準，對入選文獻進行質量評價。該標準共有11個條目，分別從研究對象、文獻質量以及數據處理等方面進行評價，總分范圍在0—22分，用“是”、“否”和“不知道”回答，分值分別為2分、0分、1分，得分越高，表明文獻質量越好，根據分值大小來判斷相關文獻的總體質量。文獻質量評價由兩名評價者獨立完成，不一致的地方則由第三方專業人員經過討論后確定。

1.5數據處理與統計分析

本文選用NoteExpress軟件進行文獻信息管理，通過Excel軟件進行數據整理，Stata 15.0軟件進行統計分析。如果從異質性檢驗分析結果中得出P>0.1和I2<50%，便可以認為這些研究之間具有同質性，即采用固定效應模型進行進一步分析;反之，則認為各研究之間存在異質性，即采用隨機效應模型進行meta分析，并對可能導致異質性的因素進行亞組分析和敏感性分析。

2結果

2.1文獻基本特征

共檢索到文獻335篇，最終納入文獻35篇，總樣本數117686例，不同研究樣本量相差較大，范圍在80—46212之間，中位數為800人。文獻搜索流程如下：共檢索了335篇文獻，排除了2008年以前的、無法計算不良反應率的非觀察性研究的文獻之后得到最終結果35篇 文獻。

根據AHRQ對最終納入的35篇相關文獻進行質量評價，質量評價得分最高為18分，最低為6分，平均質量得分為10.8分，其中 4篇6分，3篇7分，4篇8分，1篇9分，4篇10分，3篇11分，6篇12分，1篇13分，5篇14分，1篇15分，2篇16分，1篇18分。主要失分條目為AHRQ橫斷面質量評價標準中的第二條：未列出暴露組或非暴露組的納入及排除標準、第四條：數據來源是人群但研究對象不連續，第七條：未解釋排除分析的任何患者的理由，以及第九條：未解釋分析中如何處理缺失數據等。最終納入的文獻部分一般特征見表1。

2.2合并效應值和森林圖

對納入的35篇文獻進行異質性檢驗，結果顯示各研究之間存在較大的異質性（=3781.39，P<0.10，I2=99.1%），所以采用隨機效應模型進行meta分析。合并效應值結果顯示，我國接種狂犬疫苗不良反應率為5.6%（95% CI=5.1%～6.0%）。

2.3亞組分析

按照文獻中收集的接種狂犬疫苗的時間（2011年前后）、研究地區（東、中西部）、機構類別（三級醫院、二級醫院、基層醫療機構）三類指標進行亞組分析，如表2所示，各亞組均存在較高的異質性，故采用隨機效應模型合并效應值。

分析結果顯示，2011年及以前，我國接種狂犬疫苗不良反應率的合并值為10.5%（95%CI=7.8%～13.2%），明顯高于2011年以后接種狂犬疫苗不良反應率的合并值4.7%（95%CI=4.3%～5.2%）;東部地區接種狂犬疫苗不良反應率的合并值為5.30%（95%CI=4.4%～6.1%），低于中西部地區7.10%（95%CI=6.4%～7.8%）;從機構類別上來看，基層醫療機構接種狂犬疫苗不良反應率合并值為3.7%（95%CI=3.3%～4.1%）低于二級醫院25.50%（95%CI=0.4%～50.6%）和三級醫院13.2%（95%CI=10.9%～15.5%）。

2.4敏感性分析及發表偏倚分析

去除4篇文獻質量評價得分最低為6分的文獻，計算合并效應值，得出接種狂犬疫苗的合并不良反應率為6.6%（95%CI=6.0%～7.1%），與去除前相比上升1個百分點，結果顯示對初始合并率的結果影響較小。將35篇文獻進行Egger法檢測，Egger法檢測表中Bias一行中顯示P>|t|=0.00，P值小于0.05，提示本結果存在一定的發表偏倚。

3討論

3.1 2011年后接種狂犬疫苗不良反應率大幅下降

亞組分析結果顯示，2011年后接種狂犬疫苗的不良反應率明顯低于2011年以前，下降了5.8個百分點。2011年底，國務院發布了《國務院辦公廳關于轉發發展改革委等部門疫苗供應體系建設規劃的通知》，明確提出要完善接種統計和異常反應報告制度，開展疫苗接種效果和安全性評價，健全疫苗不良反應監測體系，建立完善預防接種異常反應補償機制。接種狂犬疫苗的不良反應率下降可能與該政策的出臺有一定關系。

3.2中西部地區狂犬疫苗接種的不良反應率相對較高

亞組分析結果顯示，中西部地區接種狂犬疫苗不良反應率相對較高，達到7.1%，略高于東部地區的5.3%，這可能與中西部地區整體醫療水平較低，疫苗質量監管力度不夠和接種效果監測不全面有一定的關系。應該進一步加強中西部地區疫苗的監管工作，提高疫苗質量，同時應該加大接種狂犬疫苗相關知識的宣傳力度，提高公眾的認知度。

3.3基層醫療機構接種狂犬疫苗的不良反應率低于二級醫院和三級醫院

根據亞組分析結果可以得出，基層醫療機構接種狂犬疫苗的不良反應率為3.7%，明顯低于二級醫院（25.5%）和三級醫院（13.2%）接種狂犬疫苗的不良反應率。結合實際情況來看，基層醫療機構的狂犬疫苗使用率比較高，大多數民眾均選擇在就近的狂犬病暴露收治門診接種狂犬疫苗。區級衛生和計劃生育委員會是區域公共衛生尤其是疫苗接種項目的主要監管機構，二三級醫院接種狂犬疫苗不良反應率明顯高于基層醫療機構的不良反應率，提示區級衛生和計劃生育委員會對二三級醫院疫苗接種的質量監管力度不夠，可能與醫療機構條塊分割的行政管理體制有關，具體原因還有待進一步的深入研究。

本次分析參照meta分析方法學質量量表AM—STAR進行，嚴格進行文獻的納入及排除，同時根據文獻之間的異質性結果進行了亞組分析和敏感性分析，得出的結論較為可靠。本研究的不足之處在于：①搜索到的文獻中，按照不同疫苗來源和接種程序進行研究的相關文獻數量十分有限，無法對疫苗來源進行更深入全面的亞組分析;②納入文獻的基層醫療機構研究較多，高于三級醫院和二級醫院的研究，對meta分析的結果有一定的影響;③并未收集到未發表的文獻或數據，還存在一定的發表偏倚。

參考文獻

[1]? 石靜，田瑞英，徐群英，李燕. 狂犬疫苗接種后的不良反應及護理方法研究[J]. 臨床醫藥文獻電子雜志，2017，4（63）：12280-12281

[2]? 胡麗珍，吳麗蘭，張少雯. 狂犬疫苗接種后的不良反應及護理[J]. 職業與健康，2012，28（6）：761-762

[3]? 付杰，羅良德，王云飛. 暴露后接種狂犬疫苗不良反應的觀察[J]. 《中國社區醫師（醫學專業）》，2013，12（2）：327-327

[4]? 黃慶楣，梁業勤，龐書燕. 狂犬疫苗接種后不良反應68例觀察與護理[J]. 現代醫藥衛生，2013，29（9）：1399-1401

[5]? 吳淵. 暴露后接種狂犬疫苗不良反應分析[J]. 醫學信息，2013，（22）：497-497