制藥企業關于數據完整性的探討

裘燕 呂婷婷

DOI：10.16660/j.cnki.1674-098X.2101-5640-9879

摘? 要：制藥企業的數據完整性要求已經越來越受到大家的重視，結合目前官方檢查發出的缺陷情況來說，仍有一部分制藥企業在數據完整性方面存在問題。為了能夠更好地解決制藥企業的數據完整性問題，本文通過對常見的數據完整性缺陷的研究，做了一些分析和總結，同時通過實際工作中數據完整性的常見問題及導致數據不完整的原因，來探討如何更好地提高制藥企業的數據完整性。

關鍵詞：制藥企業 數據完整性 問題分析 提升數據管理

中圖分類號：F426.72 ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號：1674-098X（2021）03（c）-0180-03

Discussion on Data Integrity in Pharmaceutical Enterprise

QIU Yan? LV Tingting

（Xinchang Pharmaceutical Factory， Zhejiang Medicine Co.， Ltd. ， Xinchang， Zhejiang Province， 312500 China）

Abstract： The data integrity requirements of pharmaceutical enterprises have attracted more and more attention. According to the defects issued by the current official inspection， there are still some pharmaceutical enterprises that have problems with data integrity. In order to solve the data integrity problem of pharmaceutical enterprises better， this paper analyzes and summarizes the common data integrity defects， and discusses how to better improve the data integrity of pharmaceutical enterprises through the common problems of data integrity in practical work and the reasons leading to incomplete data.

Key Words： Pharmaceutical enterprises; Data integrity; Problem analysis; Improving data management

1? 數據完整性的要求和重要性

“Data Integrity”（數據完整性），指原數據沒有變更，沒有被意外地或蓄意修改、變換或損害的情況，究其含義和實際要求，“Integrity”不僅只是“完整”的意思，它還有一層更深的含義即“真實”。結合官方檢查的需要，數據完整性對數據提出的要求包含了更多的內容，包括所有的數據都被保存并可用;數據準確、錯誤或修訂都要有書面記錄;記錄的所有內容與其發生的時間順序一致;記錄應在活動發生的同時進行;保存原始數據，采用機器打印資料或者經確認的復印件，應保存在經批準的媒體上（紙質或電子）;要有規定的保存周期，并且可供審計檢查使用等。

為什么確保不破壞數據完整性是如此重要？首先，對于制藥企業來說，數據完整性是最基礎的要求，只有保證數據的完整性，才能在根本上保證從藥品的研發到藥品的上市銷售、退市，整個藥品生命周期都實現數據管理的零風險，保證制藥企業的正常運行;其次，報告準確、正確的數據是我們的法律義務，我們有責任和義務向法規部門、客戶等提供真實完整的數據[1]。

2? 數據完整性現狀及常見缺陷

數據完整性在國內的出現，其中一個人起到了很大作用，那就是被冠以“殺手”之稱的Peter Baker，此檢察官在駐印度和中國期間，針對數據完整性問題頻發警告信，導致很多中國制藥企業連續中招，可以說國內數據完整性的進步與發展和他有很大的關系。

大家如果去FDA官網上查看警告信就會發現，涉及到實驗室問題的數據完整性缺陷相當多，這是因為實驗室的數據量非常龐大，稍一不慎就會成為重災區。FDA在檢查時所有寫入483警告信的問題都會清楚地寫明違反的法規條款，總結發現基本都是以下法規：21CFR part210和211;21CFR part 11;FD&CA。

根據以上的法律法規，FDA關于數據完整性的缺陷一般可以分為以下幾類：（1）未能防止對數據未授權的訪問和更改，不能防止電子原始數據的篡改和刪除。這條缺陷主要包括以下幾個方面：系統審計追蹤顯示數據或時間更改;操作人員共同使用賬號密碼;產品進行未經說明或論證的“預測”或者“復試”;存在原始數據刪除;有審計追蹤但功能未被激活或功能被人為關閉;人為記錄與電子記錄不一致。（2）數據監測前未運行系統適用性。（3）記錄填寫不完整。

除此之外，中國在自2015年12月實施的GMP附錄計算機化系統中使用的“數據完整性”以來，在飛檢中也查出了許多數據完整性的問題，主要缺陷如下：計算機登錄沒有進行賬號密碼管理，多人共用一個賬號，無權限管理;電腦時間沒有鎖定，可以進行隨意修改;電子數據未進行備份;沒有及時、真實記錄;無審計追蹤功能[2]。

綜上所述，無論是FDA警告信還是國內的飛行檢查，涉及的數據完整性問題都是大同小異的，不外乎這幾個方面：賬戶權限、審計追蹤、數據備份、沒有及時、真實記錄等。

3? 常見的數據完整性問題

基于上述的數據完整性的問題，結合實際工作情況進行討論。

3.1 賬戶和權限管理問題

首先公司肯定是已經建立了書面的規程來對系統的用戶進行分類，根據實際需要設計/設置權限分級，一般可以分為四級，如管理員、工程師、操作員、訪客，然后根據各個賬戶的需要進行權限的分配，用戶權限變更時，也需要按照規定的流程進行新增、激活、鎖定或注銷，并對賬戶密碼的難易程度、密碼周期等進行規定[3]。雖然文件上對上述的幾項都會有明文的規定，但是實際工作中還是會出現一些問題：

在實驗室管理中，產品開出報告單前都應該由QC的QA去完成產品相關的計算機系統的審計追蹤，但系統在用戶權限分配時并沒有單獨設定這個角色，可能統一地歸納在管理員一類上，所有QA進行檢查時，使用的角色和權限都是管理員。雖然QA也有獨立的賬戶和密碼，但是分配的權限還是不合理的，應為會增加一些超出工作上所需要的權限，這就存在權限分配不當的現象，當然這個問題很大一部分也是設備設施硬件上存在的一個問題。

在實際工作中也發現過賬戶權限設置錯誤的例子，比如某管理員的賬戶在錯誤登錄6次后，在第7次成功登錄，而文件上卻確定最多允許錯誤登錄次數為5次，經調查發現這種情況時系統分配權限錯誤而導致的。

3.2 審計追蹤問題

在2014年的一次審計中，本公司的質量分析部門第一次被提出了審計追蹤的缺陷，從而開始建立QC的LIMS系統。哪些設備設施需要建立審計追蹤？法規中對于審計追蹤的要求如下：

（1）MHRA的GMP數據完整性定義和行業指南中規定：如果計算機系統用于電子捕獲、處理、報告或存儲原始數據，系統審計應能保持提供全面審計最終的保存。

（2）WHO數據完整性指南：良好的數據和記錄規范中規定，所有新的計算機化系統都應考慮使用適當的審計追蹤功能的要求，在缺乏計算機生成審計追蹤的計算化系統中，人員可以用代替的方法或其他符合GxP法規期望的紙質和電子記錄結合的方式為可追蹤性來記錄行動中的什么、誰、什么時候、為什么[4]。

我們公司對于成品放行的部分項目（雜質、含量等）和高風險產品（非終端滅菌產品）的關鍵設備（配液系統、凍干機等）都安裝了審計追蹤。當然不是有審計追蹤就萬事大吉了，它只是一個記錄儀，能客觀記錄所有發生的事實，但具體還是要靠我們自己去做。在實際工作中，常見的審計追蹤相關的問題，有以下幾種：人為關閉審計追蹤或設備具有該功能但未被開啟;審計追蹤內容被覆蓋;沒有進行數據備份管理;審計追蹤在被審核時，存在問題單未被發現。

3.3 數據備份問題

在日常工作中，關于數據備份的問題需要注意以下幾點：數據備份的頻率（需要考慮設備本身的內存）;不僅包括產品相關的數據還應包括所有的審計追蹤;數據備份和恢復需要進行驗證;備份的數據需要進行存檔和確認;至少應一式兩份存放在不同的地方。

在實際工作中，遇到的常見的數據備份的問題主要有：從來沒有對數據進行備份或數據備份不完整;沒有規定備份的周期，導致原始數據一直保持在本地電腦上;因為設備自身內存的問題，數據存滿后會被自動覆蓋，從而導致數據丟失。

3.4 真實、及時記錄問題

這個問題和上面的問題相比，看上去好像很簡單，但是卻是我們日常工作中最經常碰到的問題，小到人員提早滯后記錄，大到數據的造假，總是屢禁不止。

4? 如何保護或確保數據完整性、提升數據完整性管理

在制藥體系中，數據完整性與企業的軟硬件水平，管理體系和人員的GMP意識都息息相關。那么如何保護或確保數據的完整性呢？

對于人工數據的管理，由于記錄的數據是作為一個行為的結果而產生的，它直接或間接地受到人員主觀或客觀的影響，因此必須加強對人員的培訓，提高企業員工意識。由于每個人的教育背景、工作經歷和法律法規的認識程度不同，對于數據完整性的理解和可能產生的影響也因人而異。企業很多員工不是不想去做，而是不知道要怎么做和這么做的意義是什么。因此，在日常工作中，要多開展數據完整性相關知識和實際案例的培訓，讓數據完整性概念深入人心，時時都能按照規程去執行，形成一種良好的企業氛圍和質量文化。對于電子數據的管理，為了保證數據的完整性，還應通過相關活動對數據進行管理和控制[5]。包括但不局限于：

（1）分配和維護系統的訪問權限。GxP相關數據所在計算機的系統應經過驗證檢查以保證只有被授權用戶才可以使用。對GxP相關數據所在計算機的系統進行權限控制，使用人員必須經過培訓、考試合格，并經授權后方可分配相關權限，以防止對電子數據進行不正當的編輯、變更、刪除。同時，對GxP相關數據所在的計算機的系統時間進行保護，并定期檢查其準確性[6]。

（2）對數據或電子記錄的修改、變更的控制。確保所有的數據改變不能使先前的數據信息被覆蓋，同時保證所有數據的改變應保持以時間順序產生和修改的審核跟蹤記錄。

（3）審計跟蹤。應建立、激活安全的、計算機產生的、時間印記的審計跟蹤功能，以便獨立的記錄操作者登錄和對數據的關鍵操作，包括新建、修改、刪除、重命名等自動記錄時間、人員、備注（可選）等信息，必要時，需可以追溯到數據的歷史版本。同時，需要安排專人定期對數據審計跟蹤信息進行檢查。

（4）數據備份、存檔和確認。應定期對GxP相關數據進行備份、確認和存檔。

（5）防病毒。為了保證數據完整性，應通過一系列措施來防止GxP數據所在的計算機系統受到病毒的入侵和攻擊，包括但不局限于：由系統管理人員安裝防病毒軟件并定期更新病毒庫;除系統管理人員外，任何系統使用人員不得隨意停用、修改殺毒軟件的設置;除特殊情況外，禁止使用USB閃存盤、移動硬盤等外部存儲設備;定期查殺病毒。

（6）數據恢復和應急計劃。建立業務持續計劃和應急計劃，定義故障之后如何繼續業務和數據處理過程中業務中斷之后的恢復流程所需要的步驟以及如何管理中斷期間產生的數據。

由于公司配備的設備設施的不同，有的企業在硬件上就已經不能滿足設備完整性的要求，而更新設備或原有的軟件系統需要一筆價格不菲的投資，且無法短期內看到利益。但從企業長遠的發展角度來看，數據完整性問題已經成為國內外檢查的重點，完善數據完整性的企業才能更好地保證生產及檢測等各個環節處于受控狀態之下。

5? 結語

數據完整性是現代制藥體系的關鍵要素和基本要求，也是行業生存、發展的需要。進一步完善數據完整性，可以使企業在激烈的行業競爭中更具有議價籌碼。本文通過數據完整性常見缺陷的分析，提出了相應的整改措施，以此來完善和推進企業的健康發展。

參考文獻

[1] 劉華，王金庫.結合制藥企業數據完整性工作探討制藥企業質量管理信息化建設[J].科技創新導報，2016，13（29）：66-67.

[2] 劉德富，李平原.藥品生產檢驗數據完整性常見問題分析及其彌補、糾正措施[J].機電信息，2018（5）：1-6.

[3] 張天宇.對藥品生產企業數據完整性管理方面存在問題及應對思路的探討[D].杭州：浙江工業大學，2016.

[4] 馬雯雯.藥品質量控制數據完整性管理的研究[J].科學中國人，2016（21）：128.

[5] 李悅，郝喆.制藥企業數據完整性工作的研究[J].卷宗，2017（17）：225.

[6] 安博.制藥企業倉儲信息化項目管理研究——以北京GL公司為例[D].北京：北京化工大學，2020.