結直腸癌分子病理診斷進展及其對治療的指導意義

程紅

摘要：由于近幾年的結直腸癌的發病率出現了明顯的增長，，因此關于該疾病的臨床診斷和治療備受關注，隨著現代醫療水平不斷發展，分子病理診斷方法逐漸在臨床中得到了廣泛的應用，將分子病理學應用于結直腸癌的臨床診斷和治療過程中具有可行性。

關鍵詞：結直腸癌;分子病理;診斷;治療

【中圖分類號】 R574 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）10--01

結直腸癌的誘病原因一般為一組具有一系列基因組或者表觀基因組變化.近幾年關于結直腸領域的分子病理研究發展十分迅速，尤其是伴隨著關于結直腸癌分子機制以及對應細胞學和病理機制研究的持續深入，將分子病理特征用于結直腸癌的分類就有可行性，能夠支撐個體化療法的制定，對于患者預后具有良好的改善效果。從該角度而言，分析結直腸癌相關的分子病理進展以及臨床診斷和治療具有現實意義，對于推動該疾病的臨床治療水平的增長影響深遠。

一、分子生物標志物及其對治療的指導

研究表明，部分關鍵分子在結直腸癌發生機制中扮演著重要的角色，通過對這些關鍵分子的信息進行獲取，能夠實現對于腫瘤預后以及臨床治療和復發風險的有效觀測和評價，并且針對這些關鍵分子的特征進行理解，也是實施個體化治療的重要基礎。例如，就結直腸癌而言，會呈現出顯著的獲得性基因組不穩定特征，所包含的機制如下：染色體不穩定（CIN）、微衛星不穩定（MSI）和CpG島甲基化表型（CIMP）。其中出現頻率最多的為染色體不穩定，在所有患有結直腸癌患者群體中的表現率達到75%～85%。導致該特征的原因在于整個基因組中存在廣泛的體細胞拷貝數的改變情況，最終呈現出腫瘤非整倍體和等位基因雜合性缺失。有關腫瘤的具體發生機制，目前仍未探究清晰，但是已有研究指出，染色體斷裂，端粒，功能障礙以及DNA損傷都和腫瘤的發生之間存在一定的聯系。涉及到的關鍵基因主要有TP53和APC等。其中主要針對TP53進行細胞周期檢查，受到功能性缺失突變的影響，細胞周圍在不受控制的情況下，會表現出持續增值的情況。

雖然醫學領域關于tp53的機制研究逐漸深入，但是仍未出現針對p53的藥物。該領域面臨的技術難關在于野生型p53蛋白以四聚體形式存在，并通過核心區域和四聚體區域之間的柔性連接區域結合DNA螺旋，而對于突變型p53蛋白而言，受到熱力學和動力學不穩定的影響，表現出十分不穩定的結構，因此，最少對應的結合位點，這就會影響藥物在靶點上的效用發揮。

統計數據顯示，在結直腸癌群體中，屬于MSI的占15%左右，且大多為超突變型結直腸癌。最多見的散發性結直腸癌中出現錯配修復（mismatchrepair，MMR）缺陷的原因是MLH1基因的雙等位基因甲基化影響其基因表達。在所有的MSI結直腸癌中屬于上述情況的，占據總量的80%左右，其余的則屬于MMR基因突變，設計到的基因有MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。目前臨床關于MSI結直腸癌的臨床診斷主要以聚合酶鏈反應檢測DNA或通過免疫組織化學檢測MMR蛋白識別為主。而在臨床治療方面，早期MSI結直腸癌對5‐氟尿嘧啶（5‐FU）治療不敏感，但在晚期（Ⅲ期）MSI結直腸癌中，對基于5‐FU的輔助化療或標準輔助化療仍然存在爭議，有待研究的持續深入。

最近的醫學研究成果顯示，MSI結直腸癌如果同時存在HSPH1（HSP110）基因缺失，這一特征也就意味著使用5‐FU進行治療，在敏感度方面會有所提升。2017年5月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了派姆單抗（pembrolizumab），一種單克隆抗PD‐1抗體，應用范圍為對結直腸癌中的MSI或MMR缺陷實體腫瘤進行治療，這可以說是將常見癌癥生物標志物用于靶向治療的重突破。

二、分子病理分型

對于屬于超突變型結直腸癌而言，存在MSI、MLH1甲基化和CIMP的占據總數的75%左右，剩余患者群體一般為體細胞錯配修復（somaticMMR）和POLE基因突變。屬于非超突變型結直腸癌的患者，通常會出現功能喪失情況，并且在該種類型中，還會表現出較高的基因突變概率，相比之下，超突變結直腸癌中的基因突變概率則更低，如TP53（60%和20%）和APC（81%和51%）。而部分基因突變無論是在非超突變或者是超突變結直腸癌中都有著較高的表現比例，常見的包括WNT信號通路在93%的非超突變結直腸癌和97%的超突變結直腸癌中被激活。這種WNT信號通路激活涉及APC失活或CTNNB1激活，以及與調節該途徑有關的許多其他基因的變化。可以說這種情況的出現成為分子分型應用于結直腸癌治療的重要領主基礎。已有不少研究中指出有治療前途的WNT信號通路和CTNNB1抑制劑。免疫型，占14%）的特征是MSI、CIMP、超突變、BRAF突變、免疫細胞浸潤和激活。多發于女性患者的近端結腸且病理形態學為高級別。雖然這一型總生存期和無進展生存期較好，也多適于免疫檢測點藥物靶向治療，但復發后存活率低。新近的一項對763例Ⅲ期結直腸癌患者的研究顯示，高免疫評分的結直腸癌患者復發時間長、存活率高，并且對化療敏感。免疫評分被認為是繼陽性淋巴結數量、腫瘤分期（Tstage）、KRAS和BRAF突變結果之后又一重要的預后預測指標。

結束語：綜上所述，本文主要探討有關結直腸癌分子病例在臨床診斷以及治療領域的研究進展，通過相關生物標志物的應用，實現對結直腸癌分子發病機制的解釋，同時挖掘更多潛在用于治療的治療靶點，為個體化治療的研究進展提供良好的支持，同時也能夠對預后形成一定的促進。

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