原發性和繼發性顱內惡性黑色素瘤臨床特征及預后分析

焦賀男　　閆東明

[摘要] 目的 探討原發性和繼發性顱內黑色素瘤的診斷方式、臨床特點、治療方法及其預后。方法 回顧性分析2003年1月～2020年1月于鄭州大學第一附屬醫院收治的26例顱內黑色素瘤患者資料，描述腫瘤臨床特征及影像特點，隨訪患者的治療效果及預后情況。 結果 原發性黑色素瘤（PIMM）和繼發性黑色素瘤（MIMM）臨床表現以顱內壓增高和腫瘤占位效應多見，兩者多好發于額葉，T1WI高信號，T2WI低信號18例;T1WI等信號、T2WI高信號6例;混雜信號2例。增強掃描呈不均勻強化。出血性腫瘤在預后單因素分析中，差異有統計學意義（P<0.05）。PIMM術后平均生存時間為（18.69±1.99）個月（95%CI：12.611～25.389），MIMM手術后平均生存時間為（20.14±2.20）個月（95%CI：14.369～21.631），差異無統計學意義（P=0.991>0.05）。 結論 顱內黑色素瘤影像學表現以T1WI高信號，T2WI低信號多見，病理診斷為金標準。PIMM和MIMM患者術后生存期無明顯差別，預后均較差，兩者首選手術治療且術后配合放、化學治療。

[關鍵詞] 顱內黑色素瘤;轉移;治療;預后

[中圖分類號] R739.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）17-0019-05

Analysis on the clinical features and prognosis of primary and secondary intracranial malignant melanoma

JIAO He′nan? ? YAN? Dongming

Department of Neurosurgery， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052，China

[Abstract] Objective To investigate the diagnosis method， clinical features， treatment and prognosis of primary and secondary intracranial melanoma. Methods The data of 26 patients with intracranial melanoma treated in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2003 to January 2020 were retrospectively analyzed. The clinical and imaging features of the tumor were described， and the treatment effect and prognosis were followed up. Results The clinical manifestations of primary intracranial malignant melanoma （PIMM） and metastatic intracranial malignant melanoma （MIMM） were mainly increased intracranial pressure and space-occupying effects of tumor.They mostly occurred in the frontal lobe.High signal on T1-weighted imaging （T1WI） and low signal on T2-weighted imaging （T2WI） were observed in 18 cases;equal signal on T1WI and high signal on T2WI in 6 cases; mixed signal in 2 cases. The enhanced scan showed uneven enhancement.There was a statistical significance in the hemorrhagic tumors according to the univariate analysis of prognostic factors（P<0.05）.The mean survival time after PIMM was （18.69±1.99） months （95% CI：12.611-25.389）， and that after MIMM was （20.14±2.20） months （95%CI： 14.369-21.631），without statistically significant difference（P=0.991>0.05）. Conclusion The imaging manifestations of intracranial melanoma are mainly high signal on T1WI and low signal on T2WI. The pathological diagnosis is the gold standard. There is no significant difference in postoperative survival time between PIMM and MIMM patients， and the prognosis is poor. For the two types， surgical treatment is the first choice， and postoperative radiotherapy should be combined with chemotherapy.

[Key words] Intracranial melanoma; Metastasis; Treatment; Prognosis

通常情況下，黑色素細胞存在于葡萄膜、腦實質、軟腦膜、皮膚中。顱內的黑色素瘤較為罕見，占所有顱內腫瘤的0.07%～0.17%。顱內黑色素瘤可分類為高分化黑素細胞瘤、中度黑素細胞瘤、原發性惡性黑色素瘤[1]。其中原發性惡性黑色素瘤在病理學上可分為兩種類型：一種是彌漫性侵犯軟腦膜并擴散到蛛網膜下腔，另一種是結節狀腫瘤[2]。惡性黑色素瘤可能起源于黑素細胞，其中大部分起源于皮膚。大多數涉及中樞神經系統的黑色素瘤通常由別處轉移而來。原發性腦黑色素瘤少見，且常發生轉移[3]。由于目前無統一的治療規范及部分原因使誤診率很高，惡性黑色素瘤的預后很差。本研究通過分析鄭州大學第一附屬醫院2003年1月～2021年1月間收治的原發和繼發性顱內惡性黑色素瘤患者的臨床特點，期望為以后的診斷和治療提供相應的臨床經驗，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集鄭州大學第一附屬醫院神經外科2003年1月～2021年1月收治的顱內黑色素瘤患者26例，男14例，女12例;年齡25～69歲，平均（48.62±11.37）歲;額葉9例，頂葉5例，顳葉4例，小腦4例，枕葉2例，四腦室2例。患者首發臨床癥狀為頭痛25例，頭暈20例，惡心、嘔吐17例，行走不穩18例，視力障礙10例，發病時意識障礙11例，肢體偏癱14例，癲癇9例，其中3例患者病變位于四腦室并發腦積水。見表1。

1.2 影像學檢查

除必要的頭部MRI外還通過詳細的神經系統查體、眼科檢查及全身轉移性影像檢查，包括胸部和腹部盆腔CT檢查，5例患者行全身正電子發射斷層掃描（PET-CT）檢查。17例患者現為單一顱內病變其術前有過其他部位黑色素瘤手術史，分別位于右臀部1例、腋窩1例、直腸1例、眼球1例，宮頸1例，肺部6例、皮膚6例，定義為轉移性顱內黑色素瘤（metastatic intracranial malignant melanoma，MIMM）。9例患者顱內黑色素瘤來源不明，定義為原發性顱內黑色素瘤（primary intracranial malignant melanoma，PIMM）。MRI檢查：18例患者呈T1WI高信號，T2WI低信號;T1WI等信號、T2WI高信號6例;混雜信號2例。增強掃描呈不均勻強化。見圖1。

1.3 手術方式

根據瘤體的位置選取合適的手術入路，其目的為盡可能地切除瘤體，減輕臨床癥狀。功能區腫瘤，在保證患者術后生存質量的同時盡量全切瘤體;非功能區腫瘤，給予最大范圍的切除保障患者的預后。患者出院前行鞍區磁共振平掃加增強檢查，確認病變切除程度，在術后磁共振檢查全切為瘤體完全消失，次全切為瘤體切除95%以上，大部分切除為瘤體切除60%～95%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析。所采集正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，不符合正態分布的計量資料以[M（Q1，Q3）]表示，用Kaplan-Meier法分析兩者生存是否存在差異，用Cox比例風險模型分析預后因素，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后情況

本研究26例患者均行手術治療，瘤體全切除患者20例，次全切除患者6例。PIMM和MIMM最常見的發病部位均在額葉;根據術前MRI表現和術中所見瘤體質地不同，將其分為實性、囊性、出血性。PIMM中實性5例（55.56%）、囊性2例（22.22%）、出血性2例（22.22%）;MIMM中實性6例（35.29%）、囊性3例（17.64%）、出血性8例（47.06%）。患者均無因手術死亡或發生嚴重并發癥，2例患者切口愈合遲緩，2例患者術后感染，4例患者術后行CT檢查示術區少量血腫，以上患者并發癥均在住院期間好轉。

病理學檢查結果：術后病理學顯示為原發性顱內黑色素瘤9例，其中惡性黑色素細胞瘤7例，黑色素細胞瘤2例，轉移性黑色素瘤17例。免疫組織化學染色結果顯示，26例黑色素相關抗原（HMB-45）陽性，20例溶解蛋白（S-100）陽性，14例波形蛋白（VIM）陽性。見封三圖1。

2.2 隨訪結果

患者術后隨訪3～36個月，平均隨訪14個月，其中有6例患者在隨訪中死亡，死亡原因均為中樞神經系統疾病進展惡化。平均生存期16個月。15例患者在隨訪中出現其他部位的轉移，11例患者遵醫囑術后行伽馬刀治療，4例患者于內科行輔助化療。截止目前存活20例患者仍在繼續隨訪中。

2.3 統計學結果分析

PIMM和MIMM在性別（P=0.694）、年齡（P=0.726）、腫瘤直徑（P=0.686）、腫瘤質地（P=0.454）比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

Kaplan-Meier法分析得知，PIMM手術后平均生存時間為（18.69±1.99）個月（95%CI：12.611～25.389），MIMM手術后平均生存時間為（20.14±2.20）個月（95%CI：14.369～21.631）;總體比較，Log Rank χ2=0.000，P=0.991>0.05，兩者生存時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

Cox比例風險模型分析得知，在手術治療的PIMM和MIMM組中，對每個因素進行單因素分析。出血性腫瘤患者的預后較差，差異有統計學意義（P=0.025<0.05），[危險比（HR）：0.081;95%CI：0.009～0.733]。見表3、圖3。

3 討論

顱內惡性黑色素瘤的臨床特征一般不典型。除身體不同部位的病變引起的局灶性神經功能障礙外，患者還可能出現與慢性顱內壓升高有關的癥狀，包括頭痛、惡心、嘔吐、顱內壓急劇升高和繼發于病灶出血的癲癇[4]。繼發性顱內黑素瘤往往由顱外的其他部位轉移而來，除典型的神經系統癥狀外，由于可能的全身轉移，臨床病程差而快及多發性腦內腫瘤。原發性黑色素瘤起源于頸髓顱底豐富的軟腦膜黑素細胞，其兩種不同的類型，包括彌漫性腦膜腫瘤，特別是在大腦或脊髓底部周圍，典型的表現為交通性腦積水及分散的黑色素瘤病灶，與彌漫性腦膜受累相關[5]。本研究原發性和繼發性顱內黑色素瘤患者臨床特點無明顯差異，大多為顱內壓增高和神經功能障礙等特點，其好發部位均為額葉。

顱內黑色素瘤CT影像沒有特異性，但根據黑色素瘤的類型和是否有瘤內出血，MRI成像特征有很大的不同[6]。在典型的黑色素瘤中，黑色素具有順磁性效應，這源于黑色素瘤內穩定的有機自由基的存在。這些自由基中未配對的電子與水質子相互作用，導致T1和T2弛豫時間均縮短，T1WI呈高信號，T2WI呈低信號。瘤內出血在T1WI和T2WI上信號不均。無色素性黑色素瘤和無出血成分的黑色素瘤在T1WI上呈等/低信號，在T2WI上呈等/高信號[7]。本組18例患者MRI掃描示T1WI高信號，T2WI低信號;6例呈T1WI等信號、T2WI高信號;混雜信號2例。增強掃描呈不均勻強化。

雖然顱內惡性黑色素瘤具有特殊的影像學特征，但由于發病率低，診斷困難，誤診較多。原發性顱內惡性黑色素瘤很容易在術前誤診為腦膜瘤。病理診斷是診斷惡性黑色素瘤的金標準。常規HE和免疫組織化學染色技術可幫助診斷大多數惡性黑色素瘤，S-100（溶解蛋白）、黑色素瘤相關抗原、抗黑色素瘤抗體HMB-45和波形蛋白（VIM）對惡性黑色素瘤具有高度特異性，S-100是第一個與惡性黑色素瘤相關的標志物。S-100抗體免疫組化對惡性黑色素瘤高度敏感[8]。HMB-45是一種新發現的特異性抗黑色素瘤細胞抗體，能與黑素體前球蛋白結合，并與黑色素瘤特異性抗原和不完全黑色素瘤細胞發生反應。因此，HMB-45是臨床診斷低色素性或無色素性惡性黑色素瘤的一種有價值、高度敏感和高度特異的工具。VIM是一種間葉性腫瘤標記物，當與其他標記物聯合使用時，在惡性黑色素瘤的診斷和鑒別診斷中起到補充作用[9]。本組病例HMB-45陽性率為100%，S-100陽性率為92%，VIM陽性率為54%。

對于原發性顱內惡性黑色素瘤或局部腦轉移黑色素瘤（繼發性）的患者，完全手術切除應該是首選，有助于減輕顱內壓并獲得組織病理學標本。手術切除的考慮取決于腫瘤的位置和大小，病灶的數量，全身疾病的總體狀態和患者在診斷時的癥狀[10]。一般情況下，對于顱內單個原發性惡性黑色素瘤病灶，如果病灶直徑為3 cm，有明顯的腫塊效應（或瘤周水腫）或腦脊液梗阻，應首先行顯微手術切除，然后行局部放療。如果原發性顱內惡性黑色素瘤相對較小（最大直徑<3 cm）或位于腦內較深，切除腫瘤會導致明顯的神經后遺癥，但較小的病變很容易行放射治療[11]。如立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）和伽馬刀（GK）已成為腦轉移瘤切除的替代治療。放療后的局部腫瘤控制率一般超過80%，放射外科導致的神經系統并發癥很少見。對多發性腦轉移黑色素瘤患者，全腦放療（WBRT）是一種姑息治療選擇。目前，用于治療轉移性黑色素瘤的標準化療藥物在腦轉移瘤的治療中缺乏顯著的療效。這些藥物缺乏療效的原因：一是它們不能穿透血屏障，二是膠質細胞對化療藥物導致的細胞凋亡的保護作用。有文章報道，當腫瘤在腦實質內生長超過1～2 mm時，血腦屏障在結構和功能上就會組成，從而增加通透性[12]。目前，替莫唑胺、福莫司汀被用于一線化療藥物[13]。最近發現的惡性黑色素瘤基因組的新突變促進了“靶向治療”。在皮膚黑色素瘤中，BRAF V600E的突變率接近50%～60%。普遍認為BRAF抑制劑應強烈推薦給具有BRAF V600E突變的轉移性黑色素瘤患者。BRAF抑制劑（dabrafenib+trametinib）治療腦轉移黑色素瘤可降低復發風險[14]。盡管使用BRAF抑制劑進行治療可提供有希望的結果，但大多數晚期黑色素瘤患者對這些治療有抵抗力并會出現嚴重的副作用。腦膜黑色素瘤轉移患者需要新的治療策略，目前貝伐單抗在臨床前期小鼠黑色素瘤模型中取得較好的療效，且在這項臨床前期研究中研究了抗血管生成治療的潛力[15]。

顱內黑色素瘤是一種極為罕見的中樞神經系統腫瘤。由于其罕見，相應的治療方式尚未標準化。從本研究現有的數據分析來看PIMM和MIMM的預后無明顯差異，均非常差。盡管其標準治療指南尚未建立，手術切除腫瘤仍是一線治療，且多模式治療是必要的，包括靶向治療、基因治療、先進放療和化療等多種治療方法治療顱內黑素瘤，以便取得最大的臨床療效。

[參考文獻]

[1]? ?Bhandari L，Alapatt J，Govindan A，et al.Primary cerebellopontine angle melanoma： A case report and review[J].Turk Neurosurg，2012，22（4）：469-474.

[2]? ?Tadros S，Ray-Chaudhury A.Pathological features of brain metastases[J].Neurosurg Clin N Am，2020，31（4）：549-564.

[3]? ?Sivaraju L，Aryan S，Hegde VS，et al. Aggressive solitary intracranial metastatic malignant melanoma from a primary mediastinal tumour[J].Neuroradiol J，2016，29（4）：269-272.

[4]? ?Arai N，Kagami H，Mine Y，et al. Primary solitary intracranial malignant melanoma： A systematic review of literature[J].World Neurosurg，2018，117：386-393.

[5]? ?Hani U，Bakhshi SK，Shamim MS.Primary intracranial malignant melanoma[J].J Pak Med Assoc，2020，70（3）：554-556.

[6]? ?Kim DH，Choi CY，Lee CH，et al. Primary intracranial leptomeningeal melanomatosis[J].J Korean Neurosurg Soc，2015，58（6）：554-546.

[7]? ?Al-Hadithy N，Al-Nakib K，McGurk S，et al. Primary intracranial melanoma in a child with a giant congenital melanocytic naevus and normal MRI[J].BMJ Case Rep，201，29：2013.

[8]? ?Wang J，Guo ZZ，Wang YJ，et al. Microsurgery for the treatment of primary malignant intracranial melanoma：A surgical series and literature review[J].Eur J Surg Oncol，2014，40（9）：1062-1071.

[9]? ?Ma J，Zhang Z，Li S，et al. Intracranial amelanotic melanoma：A case report with literature review[J].World J Surg Oncol，2015，13：182.

[10]&nbsp; Wang J，Guo ZZ，Wang YJ，et al. Microsurgery for the treatment of primary malignant intracranial melanoma：A surgical series and literature review[J].Eur J Surg Oncol，2014，40（9）：1062-1071.

[11]? Ramakrishna N，Margolin KA. Multidisciplinary approach to brain metastasis from melanoma;Local therapies for central nervous system metastases[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book，2013，2013：399-403.

[12]? Gibney GT，Forsyth PA，Sondak VK.Melanoma in the brain： Biology and therapeutic options[J].Melanoma Res，2012，22（3）：177-183.

[13]? Flanigan JC，Jilaveanu LB，Chiang VL，et al. Advances in therapy for melanoma brain metastases[J].Clin Dermatol，2013，31（3）：264-281.

[14]? Dummer R，Brase JC，Garrett J，et al.Adjuvantdabrafenib plus trametinib versus placebo in patients with resected，BRAFV600-mutant，stage III melanoma （COMBI-AD）：Exploratory biomarker analyses from a randomised，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2020，21（3）：358-372.

[15]? Simonsen TG，Gaustad JV，Rofstad EK. Bevacizumab treatment of meningeal melanoma metastases[J].J Transl Med，2020，18（1）：13.

（收稿日期：2021-12-07）