難治性肺炎支原體肺炎生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

陶 冶,李 樂(lè),余資筆

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院松江分院兒科;2.復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院兒科,上海 201199)

肺炎支原體(MP)是我國(guó)兒童社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的常見病原體之一。ZHU等[1]研究顯示兒童和青少年CAP中MP感染率為10%～30%;JAIN等[2]在一項(xiàng)納入2254例CAP患兒的研究中表明5歲以上兒童MP感染率為19%。雖然肺炎支原體肺炎(MPP)通常被認(rèn)為是一種自限性疾病,但近年來(lái)有些兒童在使用了7 d或更長(zhǎng)時(shí)間的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素后,仍持續(xù)發(fā)熱,臨床癥狀加重,病程延遲同時(shí)伴有肺外并發(fā)癥,影像學(xué)征象進(jìn)展,這些病例被定義為難治性肺炎支原體肺炎(RMPP)[3]。目前,由其導(dǎo)致的支氣管黏液栓塞、支原體壞死性肺炎、肺外器官血栓形成、Stevens-Johnson綜合征(SJS)等報(bào)道逐年增多[4-6]。近期來(lái)自蘇州大學(xué)兒童醫(yī)院對(duì)RMPP流行病學(xué)的研究[7]顯示其在MPP中的總發(fā)生率為14.30%,發(fā)生率隨年齡增大而逐漸升高(P<0.01)。RMPP的特征在于機(jī)體對(duì)病原體的過(guò)度免疫反應(yīng),因此皮質(zhì)類固醇已被建議作為下調(diào)宿主過(guò)度免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)劑[8]。然而,部分兒童在接受皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)出現(xiàn)發(fā)熱持續(xù)或影像學(xué)惡化,可能導(dǎo)致氣管黏液栓形成等,需用支氣管鏡介入以減少相關(guān)后遺癥。有研究[8-9]顯示在2周內(nèi)進(jìn)行皮質(zhì)類固醇及支氣管鏡治療是RMPP的一個(gè)保護(hù)因素,延遲RMPP有效治療已被證明與更嚴(yán)重的并發(fā)癥有關(guān),因此能預(yù)測(cè)RMPP的生物標(biāo)志物在病程早期能給臨床醫(yī)生提供有效參考,及時(shí)匹配相應(yīng)治療防止嚴(yán)重并發(fā)癥及后遺癥發(fā)生。本文從RMPP致病機(jī)制出發(fā),結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)近年來(lái)預(yù)測(cè)RMPP的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展作一綜述。

1 RMPP致病機(jī)制

1.1 免疫逃逸

1.1.1 分子模仿

RMPP的致病機(jī)制尚不完全清楚,但MP感染引起的機(jī)體免疫功能紊亂在其中起重要作用。由于MP與人體的心臟、大腦、肝臟等組織存在部分相同抗原,因此能通過(guò)自身免疫反應(yīng)破壞具有相同抗原結(jié)構(gòu)的組織。同時(shí),MP黏附素和人淋巴細(xì)胞CD4分子主要組織相容性復(fù)合體及MHCII型具有同源的氨基酸序列,可發(fā)生細(xì)胞殺傷和自身免疫反應(yīng)[10]。心肌炎、噬血細(xì)胞綜合征、遲發(fā)性腦炎、SJS等的發(fā)生可能與MP通過(guò)上述機(jī)制引起有關(guān)[10]。

1.1.2 抗原變異

MP菌株根據(jù)P1黏附素基因不同分為P1-1型和P1-2型2種類型。P1不僅與體液免疫相關(guān),還是參與黏附最主要的蛋白。通過(guò)黏附呼吸道上皮細(xì)胞、借助滑行運(yùn)動(dòng)定植,抵抗黏液纖毛的清除與吞噬細(xì)胞的吞噬發(fā)揮致病作用。GULLSBY等[11]近期報(bào)道了P1除已發(fā)現(xiàn)的變體2a、2b、2c,又發(fā)現(xiàn)新變體2e。其抗原的不斷變異被認(rèn)為與其基因組內(nèi)重復(fù)序列的不斷重組有關(guān)[12]。黏附蛋白P30、輔助蛋白P40亦具有較高免疫原性,其變異不僅影響MP致病性,也可使MP逃避機(jī)體免疫攻擊。另外,中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)的捕殺病原體作用已被認(rèn)定為中性粒細(xì)胞對(duì)抗入侵微生物的殺傷機(jī)制之一。在MP中,由MP491編碼的核酶降解NETs,幫助MP躲避宿主細(xì)胞的免疫攻擊[13]。現(xiàn)已觀察到MP還可入侵人肺泡上皮癌細(xì)胞株(A549細(xì)胞)且存活較長(zhǎng)時(shí)間,雖與細(xì)胞內(nèi)存活有關(guān)途徑仍待闡明,但仍可能使其免疫逃避成為可能[14]。

1.1.3 免疫球蛋白結(jié)合蛋白(IbpM)

IbpM是由MPN400編碼的一種表面蛋白,與宿主產(chǎn)生的多種免疫球蛋白(IgM、IgG和IgA)緊密結(jié)合。它具有較高親和力并能通過(guò)多種途徑進(jìn)入免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。此外,IbpM還可參與某些疾病如自身免疫性肝炎及腫瘤的發(fā)病過(guò)程。BL?TZ等[15]研究證明,IbpM是MP在宿主細(xì)胞中產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用所必需的,因而被認(rèn)為是一種毒性因子。

1.2 炎癥損傷

1.2.1 脂蛋白

現(xiàn)已知MP中發(fā)現(xiàn)了50多種不同的脂蛋白,其中許多脂蛋白均參與炎癥反應(yīng)。脂蛋白暴露在細(xì)胞中,固定在細(xì)胞質(zhì)膜上,在鄰近細(xì)胞中發(fā)揮作用[16]。MP脂蛋白可與Toll樣受體(TLR)1、TLR2和TLR6識(shí)別,通過(guò)核因子κB(NF-κB)途徑刺激促炎細(xì)胞因子釋放,包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和其他炎癥介質(zhì)等[17]。TAMIYA等[18]研究表明,TLR2依賴性IL-1α和IL-12、p40的產(chǎn)生在肺損傷后中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到肺部中起重要作用。這可能提示中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)在MPP的加重中起到一定的確切作用。此外,核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)是一種轉(zhuǎn)錄因子,被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)和細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。HU等[19]研究發(fā)現(xiàn),MP引起的一系列炎癥反應(yīng)在很大程度上取決于脂質(zhì)相關(guān)膜蛋白(LAMPs),其可引起Nrf2的核易位,并且刺激Nrf2沉默的THP-1細(xì)胞,使活性氧和炎癥反應(yīng)物的水平升高,包括一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)和細(xì)胞因子(IL-6、IL-8)。

1.2.2 脂質(zhì)

MP的細(xì)胞膜脂質(zhì)含量高(主要包括酸性甘油磷脂、鞘脂和膽固醇),甘油磷脂不僅是構(gòu)成細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層的主要成分之一,而且還參與各種生物活動(dòng),可浸潤(rùn)宿主上皮細(xì)胞,破壞細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致離子代謝物泄漏。MP對(duì)脂質(zhì)代謝有顯著影響,特別是涉及甘油磷脂和鞘脂代謝的途徑在MPP中的高表達(dá)表明MP感染誘導(dǎo)的膜融合損傷和免疫失調(diào),可能與肺外并發(fā)癥相關(guān),與MPP的疾病嚴(yán)重程度有關(guān),并且可能是RMPP的發(fā)生機(jī)制之一[20]。此外,肺泡巨噬細(xì)胞在肺部MP清除中起決定性作用[21],有學(xué)者推測(cè)MP中的高脂質(zhì)可能是TLR4的潛在結(jié)合配體,MP與其結(jié)合后觸發(fā)巨噬細(xì)胞自噬,促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的分泌,并在典型宿主細(xì)胞炎癥反應(yīng)中引起反應(yīng)。但其具體機(jī)制尚不明確,可能涉及多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)、基因表達(dá)調(diào)控以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等多方面[22]。

1.2.3 產(chǎn)硫化氫酶HapE蛋白

HapE是一種在MP內(nèi)最新發(fā)現(xiàn)的半胱氨酸脫硫酶,HapE蛋白能催化產(chǎn)生硫化氫引起紅細(xì)胞裂解。GRO?HENNIG等[23]通過(guò)研究MP引起的溶血首次證明HapE可以降解半胱氨酸形成H2S,其不僅導(dǎo)致紅細(xì)胞裂解和破壞,還可誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞分泌促炎因子,各種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)可以誘導(dǎo)或加重炎癥反應(yīng),導(dǎo)致組織損傷。LI等[24]近期通過(guò)純化HapE的實(shí)驗(yàn)也證明,該酶通過(guò)ATP敏感的鉀離子通道介導(dǎo)相關(guān)炎癥反應(yīng),可引起紅細(xì)胞裂解,證明HapE是MP的一種新型潛在毒力因子。

1.3 社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征(CARDS)毒素

由MPN372編碼的CARDS毒素是由MP產(chǎn)生的獨(dú)特腺苷二磷酸(ADP)核糖化和空泡化毒素,表現(xiàn)出與人肺表面活性物質(zhì)蛋白-A(SP-A)、膜聯(lián)蛋白A2(AnxA2)等的高親和力,而SP-A被認(rèn)為是肺部先天防御機(jī)制的重要屏障,與之結(jié)合后可表現(xiàn)出其特有的核糖化和空泡化細(xì)胞毒性,引起呼吸道上皮完整性破壞、細(xì)胞胞質(zhì)空泡化和纖毛功能喪失等多種病理改變[25]。此外,CARDS通過(guò)激活與Nod樣受體蛋白3(NLRP3)相關(guān)的炎癥小體對(duì)哺乳動(dòng)物產(chǎn)生細(xì)胞毒性,并進(jìn)一步促進(jìn)IL-1β的釋放,IL-1β被認(rèn)為是CARDS毒素誘導(dǎo)炎癥產(chǎn)生的重要細(xì)胞因子[26]。

1.4 混合感染

MP感染可引起氣道上皮細(xì)胞損傷,為病毒、細(xì)菌和其他非典型病原體等定植提供條件。由于各種病原學(xué)檢測(cè)方法的不同,各文獻(xiàn)中報(bào)道的混合感染發(fā)生率及病原體有所差異。ZHANG等[27]總結(jié)收治的396例RMPP患兒,107例(27.02%)與其他病原體合并感染,其中肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌是最常見的感染細(xì)菌,人博卡病毒(HBoV)、人鼻病毒、呼吸道合胞病毒是最常見的感染病毒。與單一感染相比,合并感染者的發(fā)熱病程更長(zhǎng),白細(xì)胞計(jì)數(shù)及CRP值更高、胸部X線表現(xiàn)為肺部彌漫性大面積炎癥的比例更大(P<0.05)。這些研究表明,混合感染出現(xiàn)在MPP患兒中,并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān),可能是RMPP的致病機(jī)制之一。

1.5 大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MP

目前普遍接受的耐藥機(jī)制是基因突變。V23S結(jié)構(gòu)域rRNA中最常見的點(diǎn)突變?yōu)锳2063G,此外,一些研究還報(bào)告了A2064G突變,這將導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類藥物親和力降低及其最小抑菌濃度(MIC)大幅增加[28]。盡管最近的薈萃分析[29]顯示大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性與疾病嚴(yán)重程度之間沒(méi)有關(guān)聯(lián),但大環(huán)內(nèi)酯類耐藥是延遲有效治療的重要危險(xiǎn)因素之一,已發(fā)現(xiàn)肺炎支原體延遲有效抗菌治療與免疫反應(yīng)有關(guān),免疫反應(yīng)過(guò)強(qiáng)可能導(dǎo)致肺外并發(fā)癥。ZHAO等[30]通過(guò)支氣管肺泡灌洗液(BLAF)樣本分析兒童RMPP致病原因,60例RMPP患兒中51例MP菌株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥(98.1%),遠(yuǎn)高于普通肺炎支原體肺炎(GMPP)20%左右的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率。

2 RMPP預(yù)測(cè)相關(guān)的生物標(biāo)志物

2.1 乳酸脫氫酶(LDH)

LDH是一種氧化還原酶,廣泛存在于人體組織細(xì)胞胞質(zhì)中,參與無(wú)氧糖代謝。有5個(gè)亞型：LDH1、LDH2、LDH3、LDH4和LDH5。LDH3在肺組織中含量最豐富。炎癥過(guò)程中組織損傷通常可通過(guò)檢測(cè)血清中的LDH值來(lái)監(jiān)測(cè)。現(xiàn)已有較多研究[31-35]表明LDH在RMPP時(shí)顯著上調(diào),是RMPP較可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一,其截?cái)嘀捣秶鸀?75.5～436.5 U·L-1(表1)。鄭雪香等[31]以384.5 U·L-1為截?cái)嘀颠M(jìn)行多因素Logistic回歸分析,顯示LDH是RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其比值比(OR)為1.006。INAMURA等[32]研究發(fā)現(xiàn),LDH≥410 U·L-1可能是推薦皮質(zhì)類固醇初始治療的指標(biāo)。LIU等[33]研究發(fā)現(xiàn),其同工酶(LDH4+LDH5)聯(lián)合預(yù)測(cè)可能同樣是預(yù)測(cè)RMPP和開始皮質(zhì)類固醇治療的良好預(yù)測(cè)指標(biāo),ROC曲線下面積(AUC)為0.829,當(dāng)截?cái)嘀禐?09.4 U·L-1時(shí),預(yù)測(cè)的特異度為87%,敏感度為75%。但該研究的樣本量偏小(RMPP組16例),需要更大樣本量的相關(guān)研究及更加直接的證據(jù)來(lái)說(shuō)明RMPP中LDH5、LDH4高于LDH3的原因。

表1 LDH對(duì)兒童RMPP的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.2 血清鐵蛋白(SF)

SF是公認(rèn)的人體重要儲(chǔ)鐵蛋白及炎癥反應(yīng)的雙重指標(biāo)。明顯升高的SF水平反映鐵代謝的紊亂,是判斷疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的信號(hào)[36]。在感染的早期階段,活化的巨噬細(xì)胞被刺激合成并釋放TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子,從而刺激鐵蛋白的合成。高水平的SF通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞增殖發(fā)揮免疫抑制作用[37]。在呼吸系統(tǒng),SF水平升高,能反應(yīng)肺部炎癥和組織損傷的程度。CHOI等[37]研究顯示,SF可作為兒童RMPP的早期預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物之一。當(dāng)SF截?cái)嘀禐?30 pg·mL-1時(shí),預(yù)測(cè)RMPP的敏感度和特異度均為67%。WEN等[34]研究顯示,SF與兒童RMPP嚴(yán)重程度相關(guān),可能是開始皮質(zhì)類固醇治療的指標(biāo),AUC為0.90,當(dāng)SF截?cái)嘀禐?29 ng·mL-1時(shí),對(duì)其進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,顯示SF是RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其OR值為1.00。且SF的低成本及在各級(jí)醫(yī)院的廣泛應(yīng)用能增加其適用性及實(shí)用性。但仍需要進(jìn)行更多的研究以確定適合臨床開展工作的截?cái)嘀捣秶?/p>

2.3 C反應(yīng)蛋白(CRP)

CRP是由肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相蛋白,被廣泛用作全身炎癥反應(yīng)的一種非特異性感染生物標(biāo)志物。通過(guò)激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用來(lái)消滅病原微生物和受損害的組織細(xì)胞。近年來(lái)一些研究[5,34]表明,RMPP組的CRP水平在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著高于GMPP組,可作為預(yù)測(cè)RMPP的有效指標(biāo)之一。WEN等[34]研究顯示其AUC為0.81,當(dāng)CRP的截?cái)嘀禐?3 mg·L-1時(shí),預(yù)測(cè)的特異度為82.73%,靈敏度為62.03%,對(duì)其進(jìn)行Logistic回歸分析,顯示CRP為RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,OR值為1.02。

2.4 D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白最簡(jiǎn)單的水解產(chǎn)物,是血栓事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。近年來(lái)MPP發(fā)生血栓的報(bào)道并不少見[5,38]。其在預(yù)測(cè)肺炎嚴(yán)重程度和預(yù)后方面的臨床價(jià)值正逐漸被認(rèn)識(shí),可用于評(píng)估MPP的嚴(yán)重程度[39-40]。MP的直接感染和免疫反應(yīng)異常導(dǎo)致全身炎癥,隨后血管內(nèi)皮損傷、皮下膠原暴露和血管收縮,破壞血液凝固和抗凝系統(tǒng)的平衡,導(dǎo)致高凝狀態(tài)和較高的D-二聚體水平[5]。特別是D-二聚體>11.1 mg·L-1,有助于提示RMPP伴血栓形成[41]。于是,有學(xué)者[34]研究了D-二聚體在預(yù)測(cè)RMPP感染方面的作用,發(fā)現(xiàn)其可有效預(yù)測(cè)RMPP發(fā)生,AUC為0.87,當(dāng)D-二聚體≥2.1 mg·L-1時(shí),此截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)特異度為81%,敏感度為79%。HUANG等[42]在對(duì)124例RMPP患兒進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn),以0.738 mg·L-1為分界值對(duì)D-二聚體進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,顯示D-二聚體是RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,OR值為1.002。

2.5 RMPP免疫相關(guān)的預(yù)測(cè)因子

2.5.1 IL-17A

IL-17A是IL-17的家族成員,IL-17是一種關(guān)鍵的促炎因子。當(dāng)機(jī)體受到感染刺激后,Th17等細(xì)胞釋放IL-17。IL-17通過(guò)對(duì)IL-6、IL-β、TNF-α表達(dá)的協(xié)同及誘導(dǎo)作用構(gòu)成肺部感染的正反饋通路,故認(rèn)為IL-17與肺實(shí)變演變有關(guān)[43]。有研究[44]發(fā)現(xiàn)IL-17A在肺部炎癥性疾病發(fā)展中起著重要作用,可促進(jìn)肺部炎癥并且參與肺纖維化。ZHAO等[35]分析了RMPP和GMPP 2組兒童,發(fā)現(xiàn)血清IL-17A是預(yù)測(cè)RMPP的敏感預(yù)測(cè)因子,AUC值為0.822,當(dāng)IL-17A>10.8 pg·mL-1時(shí),其預(yù)測(cè)敏感度為77.8%,特異度為77.1%。

2.5.2 IL-18

IL-18是巨噬細(xì)胞為主的多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種促炎細(xì)胞因子,可協(xié)同IL-12一起誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生,促進(jìn)對(duì)Th1型細(xì)胞因子的應(yīng)答,從而誘導(dǎo)干擾素(IFN-γ)的產(chǎn)生;并且激活自然殺傷細(xì)胞以增強(qiáng)其毒性,參與先天和獲得性免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)[45]。ZHAO等[35]研究發(fā)現(xiàn),血清IL-18值同樣是RMPP良好的預(yù)測(cè)指標(biāo),AUC為0.775,當(dāng)血清IL-18水平高于464.5 pg·mL-1時(shí),預(yù)測(cè)敏感度為82.2%,特異度為59.6%。

2.5.3 IL-6

IL-6是一種由T淋巴細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞(巨噬細(xì)胞及樹突細(xì)胞)等分泌的多效性細(xì)胞因子,以前被稱為B細(xì)胞分化因子、血小板生成因子、肝細(xì)胞刺激因子等。當(dāng)其與受體結(jié)合后,經(jīng)過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),不僅具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性時(shí)相蛋白等生理功能,而且能介導(dǎo)炎性反應(yīng)等多重病理?yè)p傷,在許多疾病中發(fā)揮重要作用[46]。IL-6已被證明可作為評(píng)估重癥肺炎患兒預(yù)后的敏感標(biāo)志物,其持續(xù)升高是預(yù)后不良的標(biāo)志[47]。ZHANG等[48]在一項(xiàng)對(duì)634例兒童的研究中發(fā)現(xiàn),RMPP組的IL-6水平高于GMPP組(P<0.01),當(dāng)IL-6≥14.75 pg·mL-1時(shí),該截?cái)嘀档念A(yù)測(cè)敏感度為83.5%、特異度為63.4%,以此作為分界值進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示,顯示IL-6是RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,OR值為2.314。但是,IL-6的檢測(cè)相對(duì)昂貴,并且在測(cè)量精度方面具有相對(duì)較高的實(shí)驗(yàn)室要求。因此,IL-6在基層醫(yī)院等臨床環(huán)境的應(yīng)用可能受限。

2.5.4 高遷移率族框蛋白1(HMBG1)

HMBG1是巨噬細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞在免疫反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的一種可與DNA結(jié)合并導(dǎo)致幾種炎癥標(biāo)志物轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)。可促進(jìn)炎癥標(biāo)志物和細(xì)胞因子產(chǎn)生,如IL-6、TNF、INF-γ等。DING等[49]通過(guò)對(duì)RMPP病例的HMBG1、TNF-α和IL-6水平比較得出：HMGB1比TNF-α和IL-6可能更具有良好的RMPP鑒別能力(P<0.05),AUC為0.876,其截?cái)嘀禐?.25×10-3時(shí)預(yù)測(cè)的特異度為82.4%,敏感度為83.3%。表明其是鑒別RMPP與GMPP的一種較好的生物標(biāo)志物。且HMBG1對(duì)于明確混合感染較有意義,結(jié)合多重PCR病原學(xué)診斷更有臨床應(yīng)用價(jià)值[50]。如前所述,混合感染可能是RMPP的發(fā)病機(jī)制之一,因此高HMBG1在RMPP預(yù)測(cè)方面價(jià)值有待更進(jìn)一步的研究。

3 RMPP預(yù)測(cè)相關(guān)的Nomogram(諾莫)分析

許多生物標(biāo)志物對(duì)于早期RMPP預(yù)測(cè)具有良好價(jià)值,但單一因素的作用有限,聯(lián)合幾個(gè)或多個(gè)生物標(biāo)志物可提高RMPP早期預(yù)測(cè)的靈敏度和準(zhǔn)確度。有研究[34,37]顯示血清LDH、IL-18聯(lián)合SF或CRP聯(lián)合SF可作為預(yù)測(cè)RMPP的聯(lián)合生物標(biāo)志物。近年來(lái)用于預(yù)測(cè)兒童RMPP的Nomogram(諾莫)分析逐漸增多,旨在建立一種簡(jiǎn)單易用的列線圖模型,便于臨床醫(yī)生在早期完成對(duì)RMPP的預(yù)測(cè)和及時(shí)治療。SHEN等[5]分析確定LDH、CRP、D-二聚體是RMPP的重要預(yù)測(cè)因子,開發(fā)構(gòu)建的列線圖模型在訓(xùn)練集中AUC為0.881,在驗(yàn)證集中為0.777;BI等[51]分析確定年齡、發(fā)熱時(shí)間、CRP、ALT、LDH和胸部影像學(xué)評(píng)分為預(yù)測(cè)因子,建立的列線圖模型在訓(xùn)練集中AUC為0.889,在驗(yàn)證集中為0.881。這些列線圖模型顯示出在早期預(yù)測(cè)RMPP中的良好價(jià)值,有助于臨床醫(yī)生更早地識(shí)別RMPP。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,兒童RMPP常由過(guò)強(qiáng)免疫損傷引起,可出現(xiàn)各種肺內(nèi)外并發(fā)癥;其多種炎癥因子的水平與GMPP兒童顯著不同,可作為RMPP的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。LDH、SF、CRP、D-二聚體、血清IL-6水平變化對(duì)RMPP的預(yù)測(cè)有意義,均為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中,LDH及SF被認(rèn)為可能是開始皮質(zhì)內(nèi)固醇治療的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。有學(xué)者[50]認(rèn)為L(zhǎng)DH同工酶對(duì)RMPP的診斷有意義,對(duì)其他病原體感染的意義尚不明確。其次,有一個(gè)值得注意的問(wèn)題,不同年齡段患兒免疫功能不同,是否會(huì)對(duì)細(xì)胞因子預(yù)測(cè)RMPP的檢測(cè)值產(chǎn)生影響需要進(jìn)一步的研究加以解析。另外,RMPP的早期預(yù)測(cè)不應(yīng)局限于單一預(yù)測(cè)指標(biāo),聯(lián)用多個(gè)已得到科學(xué)論證的生物標(biāo)志物,有助于減少由RMPP導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥及后遺癥,使患兒早日恢復(fù)健康。