影響神經危重癥患者預后不良的危險因素分析及預測模型構建

顧沈燕 王玉琴 柯開富 成亞琴 卞艷紅 錢海蘭 張元媛

[摘 ? 要] ? 目的：探討影響神經危重癥患者短期預后不良的危險因素，構建預后列線圖預測模型。方法：回顧性分析首次在南通大學附屬醫院神經內科重癥監護病房（neurological intensive care unit，NICU）住院的神經內科危重癥患者310例臨床資料，根據出院時APACHE Ⅱ評分作為短期預后指標分為預后良好組161例和預后不良組149例。將患者入院時的指標作為自變量，采用Lasso回歸及交叉驗證的方法篩選變量，通過二元Logistic回歸篩選影響患者短期預后的獨立危險因素。搭建預測模型并繪制列線圖，采用Bootstrap檢驗進行內部驗證，以受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）、校準曲線、決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）及臨床影響曲線（clinical impact curve，CIC）驗證模型的區分度、校準度及臨床適用性。結果：機械通氣、房顫、入院時血鈣水平以及GCS評分是影響NICU患者短期預后的獨立危險因素。入院時GCS評分、機械通氣、入院時血鈣水平、房顫的ROC曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.787、0.655、0.629及0.598，入院時GCS評分的AUC大于其他獨立危險因素（P<0.001）。聯合預測因子模型的AUC為0.861，校準后為0.854，顯著大于其他獨立危險因素（P<0.001）。ROC曲線及C統計量提示本模型區分度良好，校準曲線提示本模型校準度良好，而 DCA曲線及CIC曲線則顯示本模型具有良好的臨床適用性。結論：機械通氣、房顫、入院時血鈣水平以及GCS評分是引起神經危重癥患者預后不良的危險因素，構建的聯合預測因子模型具有良好的預測能力，能定量而簡明評價不同危險因素的風險，為神經危重癥患者的精準醫療提供依據。

[關鍵詞] ? 神經危重癥；預后；危險因素；列線圖；預測模型

[中圖分類號] ? R745.7 [文獻標志碼] ? A [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2023.03.004

Analysis of risk factors affecting the poor prognosis of neurocritical patients and construction of prediction model

GU Shenyan1，2， WANG Yuqin3， KE Kaifu3， CHENG Yaqin3， BIAN Yanhong3， QIAN Hailan3， ZHANG Yuanyuan3

（1Medical School， Nantong University， Jiangsu 226001; 2Department of Neurology， Peoples Hospital of Tongzhou;

3Department of Neurology， Affiliated Hospital of Nantong University）

[Abstract] ? Objective： To explore the risk factors affecting short-term poor prognosis in neurocritical patients， and to establish a nomogram prediction model for predicting these risks. Methods： The clinical data of 310 neurocritical patients who were first admitted to the Neurological Intensive Care Unit （NICU） of Affliated Hospital of Nantong University were retrospectively analyzed， and they were divided into 161 cases in the good prognosis group and 149 cases in the poor prognosis group based on the APACHEⅡ score at discharge as a short-term prognostic indicator. The admission indicators of patients with different prognosis were selected as independent variables by Lasso regression and cross-validation， and independent risk factors affecting short-term prognosis were selected by binary Logistic regression. The prediction model was constructed and the nomogram was drawn， the Bootstrap method was used for internal verification， and the differentiation， calibration and clinical applicability were verified by ROC curve， calibration curve， DCA and CIC curve. Results： Ventilator， atrial fibrillation， blood calcium level at admission， and GCS score were independent risk factors affecting the ?short-term prognosis of NICU patients. The area under ROC curve （AUC） for GCS score at admission， ventilator， blood calcium level at admission， and atrial fibrillation were 0.787， 0.655， 0.629， and 0.598， and the AUC for GCS score at admission was greater than other independent risk factors （P<0.001）. The joint prediction model had an AUC of 0.861 and a calibrated AUC of 0.854， which was significantly greater than other independent risk factors （P<0.001）. The ROC curve and C-statistic suggested that the model was well differentiated， the calibration curve suggested that the model was well calibrated， and the DCA curve and CIC curve showed that the model had good clinical applicability. Conclusion： Ventilator， atrial fibrillation， blood calcium level at admission and GCS scores are risk factors for poor prognosis in neurocritical patients， and the nomogram prediction model has good predictive ability to quantitatively and concisely assess the risk of different risk factors， which provides a basis for precise medical treatment of neurocritical patients.

[Key words] ? neurocritical; prognosis; risk factor; nomogram; prediction model

神經內科危重癥包括大面積腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血、吉蘭-巴雷綜合征、重癥肌無力危象、重癥顱內感染、癲癇持續狀態等[1]。目前臨床有多項危重癥量化評分來判斷疾病嚴重程度，其中急性生理學及慢性健康狀況評分系統（acute physiology and chronic health evaluation scoring system，APACHE Ⅱ）[2-3]最具權威性、應用最廣泛，但缺少針對神經危重癥的評估系統。本研究試圖構建列線圖預測模型，更直觀分析影響神經危重癥患者預后的危險因素，為臨床精準化治療和判斷預后提供依據。

1 ? 資料與方法

1.1 ? 一般資料 ? 回顧性分析2019年1月—2021年10月首次入住南通大學附屬醫院神經內科重癥監護病房（neurological intensive care unit，NICU）310例危重癥患者的臨床資料，其中男性212例，女性98例，年齡18～93歲，平均67.44±13.17歲。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]、《中國腦出血診治指南2019》[5]、《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南2019》[6]及《中國重癥肌無力診斷和治療指南2020》[7]中關于腦梗死、腦出血、吉蘭-巴雷綜合征或重癥肌無力診斷標準；（2）年齡≥18歲，發病7天內入院；（3）臨床基線資料完整。排除入院時合并其他重要臟器損害或惡性腫瘤等預期壽命小于1年的患者。以出院時APACHE Ⅱ評分作為短期預后評價指標，310例患者中161例（51.94%）>15分為預后良好組，149例（48.06%）≤15分為預后不良組。本研究通過南通大學附屬醫院倫理委員會審批，所有患者簽署知情同意書。

1.2 ? 統計學處理 ? 按照臨床預測模型研究報告準則TRIPOD指南[8]進行模型構建。應用SPSS 26.0及R4.1.1統計學軟件對數據進行分析處理。符合正態分布的計量資料以■±s表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料以M（P25、P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以頻數和率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Lasso回歸及二元Logistic回歸篩選變量。所有檢驗均使用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。采用R軟件中glmnet包進行Lasso回歸，rms包進行列線圖構建及Bootstrap檢驗，rmda包繪制決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）及臨床影響曲線（clinical impact curve，CIC）。使用校準曲線、Hosmer-Lemeshow檢驗評估模型的校準度。采用Graphpad Prism 9.0軟件繪制森林圖及受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC），根據ROC曲線下面積（area under curve，AUC）判斷模型的預測價值（0.5～0.7為一般，～0.9為較好，>0.9為極好）。

2 ? 結 ? ? ?果

2.1 ? 不同預后組患者臨床基線指標比較 ? 單因素分析顯示，預后不良組患者機械通氣、房顫、糖尿病、感染率、入院24小時內凝血酶原時間、國際標準化比值、D-二聚體均顯著高于預后良好組，入院24小時內總膽固醇、低密度脂蛋白、白蛋白、血鈣水平以及格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）均顯著低于預后良好組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 ? 影響患者不良預后危險因素初篩 ? 為避免變量之間多重共線性，將納入的臨床基線指標為自變量，患者出院時APACHE Ⅱ評分為因變量，利用Lasso回歸篩選變量（圖1）。通過十倍交叉驗證選取最優λ，如圖2中第一條虛線所示，即誤差最小的λ為0.02640866，Log λ為-3.634063。此時入選的變量為機械通氣、房顫、糖尿病、總膽固醇、低密度脂蛋白、血鈣及GCS評分，經計算方差膨脹因子均小于2，各變量之間無交叉共線性。將入選的變量納入二元Logistic回歸分析，結果顯示總膽固醇及低密度脂蛋白的P值>0.05，予以剔除。繪制森林圖（圖3），結果顯示機械通氣、房顫、合并糖尿病、入院時血鈣水平以及GCS評分為影響神經危重癥患者短期預后的獨立危險因素。

2.3 ? 獨立危險因素ROC曲線分析 ? 基于以上變量篩選結果，采用ROC曲線比較各獨立危險因素的預測效能，見圖4。合并糖尿病的AUC為0.551，不具有預測意義（P=0.120）；入院時GCS評分、機械通氣、入院時血鈣水平、房顫的AUC分別為0.787、0.655、0.629和0.598，入院時GCS評分的AUC明顯大于機械通氣、房顫、糖尿病、入院時血鈣水平，差異均有統計學意義（P<0.001），其余獨立危險因素之間差異均無統計學意義（P＞0.05），表明入院時GCS評分的預測價值更優。

2.4 ? 聯合預測因子模型構建 ? 將機械通氣、房顫、入院時血鈣水平及GCS評分4個自變量納入二元Logistic回歸（表3），依據回歸系數進行賦分，建立聯合預測因子，logit（P）=11.976+1.566×機械通氣+1.452×房顫-4.186×血鈣-0.369×GCS評分。可按以下公式計算每例患者預后不良的概率：P=e^logit（P）/1+e^logit（P）。將聯合預測因子評分（PRE）作為自變量，納入上述ROC曲線分析（圖3），AUC為0.861（95%CI=0.820～0.901），顯著高于其他獨立危險因素（P<0.001），提示該聯合預測因子較獨立危險因素對模型有更好的區分能力。見表2。

2.5 ? 列線圖預測模型建立 ? 為了更直觀顯示各獨立危險因素對于NICU患者預后不良的風險評分，使用R軟件中的rms包構建列線圖（圖5），并制作相應變量的賦分表（表4）。該模型預測總分為240分，機械通氣為29分，房顫為27分，同理可根據入院時血鈣水平及GCS評分得出相應分數，當總分為72～153分時，患者預后不良的概率為10%～90%。

2.6 ? 模型驗證 ? 為防止模型過度擬合，采用加強Bootstrap法重抽樣1 000次的方式進行內部驗證，C統計量（C-statistic）為0.8608，調整高估值，最終得出校準C統計量為0.8540，對于二元Logistic回歸，C統計量等價于AUC，即校準C統計量=校準AUC=0.854，提示本模型區分度較好。采用校準曲線評估列線圖校準度（圖6），Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗差異無統計學意義（χ2=6.095，df=8，P=0.641），提示本模型的校準度較好。采用DCA曲線及CIC曲線評估模型的臨床適用性，圖7提示當閾概率（threshold probability）大于1%時，預測模型的凈收益（net benefit）顯著高于完全干預（All）及完全不干預（None）兩種極端情況；圖8直觀顯示各個閾概率下預測模型所劃分的高風險人數與真實情況之間的比較，提示使用本模型有良好的臨床適用性。

3 ? ?討 ? ? ?論

神經危重癥患者有嚴重神經功能障礙，多合并心、肺、腎等多器官功能障礙，年齡總體偏高，治療周期長，并發癥多、致殘致死率高，往往預后不佳。卒中相關性肺炎是卒中后常見的嚴重并發癥，部分患者需要使用呼吸支持設備。高齡、人工氣道建立、APACHE Ⅱ高評分、合并慢性阻塞性肺疾病均可導致機械通氣患者呼吸機相關肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）發生幾率增高，易出現撤機困難，死亡率高[9-11]。房顫是缺血性腦卒中病因之一，新發的陣發性房顫較永久性房顫引起栓塞事件發生的風險更高。WETTERSLEV等[12]研究顯示，連續心電圖監測可以捕捉到許多ICU患者住院期間的新發房顫，新發房顫與不良預后密切相關。ZHANG等[13]對MIMIC II數據庫分析顯示，血鈣水平與危重患者臨床結局間呈U型曲線關系，輕中度血鈣增高具有一定保護作用，而輕中度血鈣降低與死亡風險的增加密切相關。GCS量表是床邊評估昏迷患者腦損傷程度的常用方法，GCS評分與疾病嚴重程度及預后密切相關[14-17]。

本研究單因素分析和Logistic回歸分析顯示，機械通氣、房顫、入院時血鈣水平及GCS評分為影響患者短期預后的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示，入院時GCS評分的AUC為0.787，大于機械通氣、入院時血鈣水平、合并房顫的AUC，差異均有統計學意義（P<0.001），表明入院時GCS評分預后預測價值更優。神經危重癥患者除了出現意識和神經功能障礙，還合并多系統功能障礙，僅用GCS評分或其他單獨因素不能全面評估患者的病情及器官受損情況。列線圖（nomogram）是一種圖形統計工具[18]，通過Logistic回歸或Cox回歸明確獨立危險因素，并將危險因素轉化為連續的評分系統，從而計算出特定患者發生特定事件的精確風險概率，具有直觀、便捷等特點，已廣泛應用于癌癥預后[18-19]、術后并發癥[20-21]等領域。本研究將機械通氣、房顫、入院時血鈣水平以及GCS評分構建聯合多個危險因素的列線圖預測模型，聯合預測因子模型的AUC為0.861，校準后為0.854，顯著高于其他獨立危險因素，差異均有統計學意義（P<0.001），表明該預測模型的預測效能顯著優于各獨立危險因素。ROC曲線、C統計量、DCA曲線及CIC曲線檢驗結果顯示本模型具有良好的校準度、區分度及臨床適用性，能定量而簡明評價不同危險因素的相應風險，為神經危重癥患者的預后判斷和精準醫療提供依據。

本研究是單中心回顧性研究，可能受到研究者的主觀影響，今后需要開展多中心前瞻性研究，并進行外部驗證以優化列線圖。

[參考文獻]

[1] HUANG M，WANG J，NI X，et al. Neurocritical care in China：past，present，and future［J］. World Neurosurg，2016，95：502-506.

[2] CHHANGANI N P，AMANDEEP M，CHOUDHARY S，et al. Role of acute physiology and chronic health evaluation II scoring system in determining the severity and prognosis of critically ill patients in pediatric intensive care unit［J］. Indian J Crit Care Med，2015，19（8）：462-465.

[3] KNAUS W A，DRAPER E A，WAGNER D P，et al. APACHE II： a severity of disease classification system［J］. Crit Care Med，1985，13（10）：818-829.

[4] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2018［J］. 中華神經科雜志，2018，51（9）：666-682.

[5] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組. 中國腦出血診治指南（2019）［J］. 中華神經科雜志，2019，52（12）：994-1005.

[6] 中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組，中華醫學會神經病學分會肌電圖及臨床神經電生理學組，中華醫學會神經病學分會神經免疫學組. 中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南［J］. 中華神經科雜志，2010，43（8）：583-586.

[7] 中國免疫學會神經免疫分會，常婷，李柱一，等. 中國重癥肌無力診斷和治療指南（2020版）［J］. 中國神經免疫學和神經病學雜志，2021，28（1）：1-12.

[8] COLLINS G S，REITSMA J B，ALTMAN D G，et al. Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis Or Diagnosis （TRIPOD）：the TRIPOD Statement［J］. Br J Surg，2015，102（3）：148-158.

[9] KUMAR S T，YASSIN A，BHOWMICK T，et al. Recommendations from the 2016 guidelines for the management of adults with hospital-acquired or ventilator-associated pneumonia［J］. P and T，2017，42（12）：767-772.

[10] MIROLIAEE A E，SALAMZADEH J，SHOKOUHI S，et al. Effect of vitamin D supplementation on procalcitonin as prognostic biomarker in patients with ventilator associated pneumonia complicated with vitamin D deficiency［J］. Iran J Pharm Res，2017，16（3）：1254-1263.

[11] KAO C C，CHIANG H T，CHEN C Y，et al. National bundle care program implementation to reduce ventilator-associated pneumonia in intensive care units in Taiwan［J］. J Microbiol Immunol Infect，2019，52（4）：592-597.

[12] WETTERSLEV M，HAASE N，HASSAGER C，et al. New-onset atrial fibrillation in adult critically ill patients： a scoping review［J］. Intensive Care Med，2019，45（7）：928-938.

[13] ZHANG Z，XU X，NI H，et al. Predictive value of ionized calcium in critically ill patients： an analysis of a large clinical database MIMIC II［J］. PLoS One，2014，9（4）：e95204.

[14] TEASDALE G，JENNETT B. Assessment of Coma and impaired consciousness. A practical scale［J］. Lancet，1974，2（7872）：81-84.

[15] TEASDALE G，MAAS A，LECKY F，et al. The Glasgow Coma Scale at 40 years： standing the test of time［J］. Lancet Neurol，2014，13（8）：844-854.

[16] LI A，ATEM F D，VENKATACHALAM A M，et al. Admission Glasgow coma scale score as a predictor of outcome in patients without traumatic brain injury［J］. Am J Crit Care，2021，30（5）：350-355.

[17] WIJDICKS E F，RABINSTEIN A A，BAMLET W R，et al. FOUR score and Glasgow Coma Scale in predicting outcome of comatose patients： a pooled analysis［J］. Neurology，2011，77（1）：84-85.

[18] ZELIC R，GARMO H，ZUGNA D，et al. Predicting prostate cancer death with different pretreatment risk stratification tools： a head-to-head comparison in a nationwide cohort study［J］. Eur Urol，2020，77（2）：180-188.

[19] BALACHANDRAN V P，GONEN M，SMITH J J，et al. Nomograms in oncology：more than meets the eye［J］. Lancet Oncol，2015，16（4）：e173-e180.

[20] GROOT KOERKAMP B，WIGGERS J K，GONEN M，et al. Survival after resection of perihilar cholangiocarcinoma-development and external validation of a prognostic nomogram［J］. Ann Oncol，2015，26（9）：1930-1935.

[21] TANVETYANON T，FINLEY D J，FABIAN T，et al. Prognostic nomogram to predict survival after surgery for synchronous multiple lung cancers in multiple lobes［J］. J Thorac Oncol，2015，10（2）：338-345.

[收稿日期] 2022-09-26

（本文編輯 ? 趙喜）