食管癌術后肺部感染的危險因素模型構建及預防措施

Construction of risk factors model and preventive measures for pulmonary infection after esophageal cancer surgery

Keywords esophageal cancer;radical surgery;pulmonary infection;pathogenic bacteria;drug resistance;risk factors;receiver operating characteristic curve，ROC

摘要 目的：分析食管癌病人術后肺部感染的病原菌分布及耐藥性，構建其危險因素模型并分析預防措施。方法：選取2020年1月—2022年12月海軍軍醫大學第二附屬醫院收治的224例食管癌病人作為研究對象，根據術后肺部感染情況，發生肺部感染為觀察組（n=48），未發生肺部感染對照組（n=176）；分析食管癌病人術后肺部感染的病原菌分布及主要病原菌的耐藥性，單因素分析和多因素Logistic回歸分析法分析食管癌病人術后肺部感染的危險因素；構建其危險因素模型，并利用受試者工作特征曲線（ROC）評價其對食管癌術后肺部感染的預測價值。結果：食管癌病人術后肺部感染的發生率為21.43%，共分離出84株病原菌，包括革蘭陽性菌19株（22.62%）；革蘭陰性菌52株（61.90%）；真菌13株（15.48%）；構成比最高的病原菌是銅綠假單胞菌（19.05%）、肺炎克雷伯菌（17.86%）、鮑曼不動桿菌（13.10%）和金黃色葡萄球菌（10.71%），且前三者在所測試的抗生素中均表現出較高的耐藥性，且對頭孢唑林（87.50%、80.00%、81.82%）、左氧氟沙星（81.25%、80.00%、72.73%）具有普遍高耐藥性，而后者對青霉素、阿莫西林、頭孢唑林、苯唑西林的耐藥性最強（75.00%～100.00%）；銅綠假單胞菌對哌拉西林（18.75%）的耐藥性最弱，肺炎克雷伯菌對阿莫西林（40.00%）的耐藥性最弱，鮑曼不動桿菌對氨曲南（18.18%）的耐藥性最弱，金黃色葡萄球菌對替考拉寧、萬古霉素、氨曲南、哌拉西林、環丙沙星和復方新諾明未表現出耐藥性。年齡大、合并肺氣腫或慢性阻塞性肺病（COPD）、腫瘤位置為胸中段、手術時間長及術前血清降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）高水平是食管癌術后肺部感染的危險因素（OR值分別為1.621，2.054，1.992，2.042，2.377，3.102，Plt;0.05），且據此而構建的危險因素模型是Logit（P）=―10.280+年齡×0.483+合并肺氣腫或COPD×0.720+腫瘤位置為胸中段×0.689+手術時間×0.714+術前血清PCT×0.866+術前血清CRP×1.132。該模型的ROC曲線下面積（AUC）值為0.894，敏感度為83.33%，特異度為79.55%。結論：食管癌病人術后肺部感染的發生率較高，病原菌較多，以革蘭陰性菌為主，且主要病原菌均存在一定程度的耐藥性；年齡大、合并肺氣腫或COPD、胸中段腫瘤、手術時間長及術前血清PCT、CRP水平高是食管癌病人術后肺部感染的危險因素，據此而構建的模型對食管癌病人術后肺部感染具有較高的預測價值。

關鍵詞 食管癌；根治術；肺部感染；病原菌；耐藥性；危險因素；受試者工作特征曲線

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.07.024

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，確診時通常已為晚期，并缺乏有效的治療手段，致死率高且預后差，已成為世界范圍內公共健康問題之一。食管癌切除術仍然是食管癌病人的主要選擇，可切除食管癌腫瘤，改善病人的臨床癥狀［1］。盡管由于醫學進步和圍術期管理，食管癌的發病率和死亡率有所下降，但術后肺部并發癥，特別是術后肺部感染是影響病人預后和轉歸的主要問題，并已被確定為影響圍術期死亡和長期生存的一個因素［2］。肺部感染是嚴重威脅人類健康的常見原發病或并發癥，是指由細菌、真菌、病毒等病原微生物侵犯機體而引起的肺小血管栓塞和肺組織炎癥、壞死或液化，其病情可因病人所患有基礎疾病的差異而輕重不同，影響病人預后結局。因此，預測術后肺部感染風險最大的食管癌病人是十分必要的，通過加強感染控制意識，促進早期干預以降低食管癌術后肺部感染發生率，改善術后病人結局。然而，不同研究對食管癌病人術后肺部感染的危險因素及預防措施的試驗結果尚不完全一致［3-5］。有研究表明，病原菌耐藥性增長［6］和易感個體種類增多［7］是其兩大重要原因。基于此，本研究旨在回顧性分析海軍軍醫大學第二附屬醫院收治的食管癌術后病人并發肺部感染的病原菌分布及耐藥性，并構建危險因素模型，以期為肺部感染高危病人制定針對性的預防措施，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年12月海軍軍醫大學第二附屬醫院就診的食管癌病人224例作為研究對象，根據術后肺部感染情況，發生肺部感染為觀察組（n=48），未發生肺部感染對照組（n=176）。本研究獲海軍軍醫大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審核批準，編號為2020CZKY01-9。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

1）兩組病人符合《食管癌規范化診療指南》［8］中關于食管癌的相關診斷標準，且經手術病理活檢確診者；2）均行胸腹腔鏡食管癌根治術，且術后完成至少1個療程化療者；3）年齡≥18歲，且臨床、影像學資料完整者等；4）觀察組病人符合《醫院感染診斷標準（試行）》［9］中關于肺部感染的相關診斷標準，且經胸部X線及痰液細菌培養確診者。

1.2.2 排除標準

1）姑息性手術治療者；2）復發、遠處轉移者；3）術前有放、化療史者；4）術后合并其他部位感染者；5）合并其他惡性腫瘤者；6）合并嚴重心、肝、腎等嚴重異常者等。

1.3 方法

1.3.1 臨床資料的收集

根據本院電子病歷系統收集所有研究對象的臨床資料，包括性別、年齡、合并肺氣腫或慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）情況、腫瘤位置、食管癌類型、病理分期、清掃淋巴結數、手術時間、術中出血量、住院時間及術前血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。兩組病人術前1～2 d均采集靜脈血5 mL，取2 mL于常溫下靜止120 min，低速常溫離心15 min，取上清為血清樣品，分別用人PCT檢測試劑盒（免疫比濁法；由寧波瑞源生物科技有限公司生產）和CRP檢測試劑盒（膠體金法；由上海凱創醫藥生物科技有限公司提供）檢測血清中PCT、CRP的水平。

1.3.2 病原菌檢查

在食管癌病人術后出現疑似肺部感染癥狀后且在抗感染治療前，獲取其清晨起床后以生理鹽水清潔口腔后的肺部痰液，進行菌株分離和培養，采用MA120藥敏分析系統（上海伊沐醫療器械有限公司生產）行細菌鑒定，然后行藥敏試驗。質量控制菌株：大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC25913，均來自廣東省質量控制中心；真菌鑒定應用科馬嘉顯色培養基和API20C AUX鑒定卡（法國BioMerieux公司生產），藥敏測定應用ATB Fungus2藥敏卡。所有操作均依照《全國臨床檢驗操作規程》［10］進行，根據美國臨床實驗室標準化協會公布的藥物敏感性標準［11］判定結果。

1.4 觀察指標

1.4.1 食管癌病人術后肺部感染的病原菌分布

統計觀察組病人病原菌的分布情況，包括株數及構成比。

1.4.2 食管癌病人術后肺部感染的主要病原菌的耐藥性

統計觀察組病人構成比最高的4株病原菌的耐藥性，包括耐藥株數及耐藥率。

1.4.3 不同臨床特征食管癌病人術后肺部感染情況

比較兩組病人的臨床資料，包括性別、年齡、合并肺氣腫或COPD（無、有）、腫瘤位置（胸中段、胸上及食管頸段）、食管癌類型（鱗癌、其他）、病理分期［8］（Ⅰ級或Ⅱ級、Ⅲ級）、清掃淋巴結數、手術時間、術中出血量、住院時間（lt;14 d、≥14 d）及術前血清PCT、CRP水平。

1.4.4 食管癌病人術后肺部感染的危險因素及模型構建

將單因素分析中有統計學意義的指標作為自變量，食管癌病人術后肺部感染發生情況作為因變量，通過多因素Logistic回歸分析法分析食管癌病人術后肺部感染的危險因素，并以此構建Logit（P）模型。

1.4.5 危險因素模型的評價

利用Hosmer-Lemeshow檢驗Logit（P）危險因素模型的擬合度，并繪制受試者工作特征曲線（ROC）評價Logit（P）模型對食管癌病人術后肺部感染的預測價值，獲取ROC曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行處理。定性資料以例數、百分比（%）表示，行χ2檢驗。符合正態分布的定量資料采用均數±標準差（x±s）來表示，組間比較行獨立樣本t檢驗。采用單因素和多因素Logistic回歸分析法分析食管癌術后肺部感染的危險因素，并利用Hosmer-Lemeshow檢驗Logit（P）危險因素模型的擬合度，ROC曲線法分析其對食管癌病人術后肺部感染的預測價值。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 食管癌病人術后肺部感染的病原菌分布

224例食管癌病人術后發生肺部感染48例，感染率為21.43%。觀察組共分離出84株病原菌，包括革蘭陽性菌19株（22.62%）；革蘭陰性菌52株（61.90%）；真菌13株（15.48%）；其中，構成比最高的病原菌是銅綠假單胞菌（19.05%）、肺炎克雷伯菌（17.86%）、鮑曼不動桿菌（13.10%）、金黃色葡萄球菌（10.71%）。見表1。

2.2 食管癌病人術后肺部感染的主要病原菌的耐藥性

銅綠假單胞菌在所測試的抗生素中均表現出較高的耐藥性，且耐藥性最強的前3位抗生素依次為頭孢唑林（87.50%）、左氧氟沙星（81.25%）、復方新諾明（75.00%），最弱的是哌拉西林（18.75%）；肺炎克雷伯菌在所測試的抗生素中均表現出較高的耐藥性，且耐藥性最強的前3位抗生素依次為氨曲南（93.33%）、左氧氟沙星（80.00%）、頭孢唑林（80.00%），最弱的是阿莫西林（40.00%）；鮑曼不動桿菌在所測試的抗生素中均表現出較高的耐藥性，且最強的前3位抗生素依次為頭孢唑林（81.82%）、左氧氟沙星（72.73%）、慶大霉素（72.73%），最弱的是氨曲南（18.18%）；金黃色葡萄球菌的耐藥性最強的前4位抗生素依次為青霉素、阿莫西林、頭孢唑林、苯唑西林，而對替考拉寧、萬古霉素、氨曲南、哌拉西林、環丙沙星和復方新諾明未表現出耐藥性。見表2。

2.3 不同臨床特征食管癌病人術后肺部感染情況（見表3）

2.4 食管癌病人術后肺部感染的危險因素及模型構建

將單因素分析中有統計學意義的指標作為自變量，其賦值情況見表4。多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡大、合并肺氣腫或COPD、腫瘤位置為胸中段、手術時間長、術前血清PCT高水平、術前血清CRP高水平是食管癌病人術后肺部感染的危險因素（OR值分別為1.621，2.054，1.992，2.042，2.377，3.102，Plt;0.05），見表5。食管癌病人術后肺部感染的危險因素模型是Logit（P）=―10.280+年齡×0.483+合并肺氣腫或COPD×0.720+腫瘤位置為胸中段×0.689+手術時間×0.714+術前血清PCT×0.866+術前血清CRP×1.132。

2.5 構建的模型評價

該Logit（P）危險因素模型的似然比卡方（likelihood ratio chi-square）=129.07（ν=9，Plt;0.001），Wald χ2值為125.62（ν=8，Plt;0.001），表明該模型建立及回歸方程的系數差異均有統計學意義。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示，該模型的χ2=6.138（ν=7，P=0.507），說明該模型的擬合效果較好。按照診斷概率Logit（P）繪制預測食管癌病人術后肺部感染的ROC曲線顯示，當Logit（P）gt;12時，AUC值為0.894［95%CI（0.846，0.931）］，χ2=15.480，敏感度為83.33%，特異度為79.55%。預測概率ROC曲線見圖1。

3 討論

食管癌是全球第六大癌癥死亡原因［12］，與廣泛的治療要求和不良預后有關。食管切除術是最具侵入性和最復雜的胃腸手術之一，且術后往往伴隨著肺部并發癥，其發生率為14.5%［13］，造成住院時間延長、費用增加和病死率升高。本研究分析了食管癌術后病人并發肺部感染的病原菌分布及耐藥性，并構建危險因素模型，為肺部感染高危病人的管理提供適當的預防措施，取得了一定的研究成果。本研究數據顯示，食管癌病人術后肺部感染的發生率為21.43%，稍低于陳小云等［14］研究的25.42%、栗家平等［15］研究的22.73%，分析其原因可能是地域差異及研究樣本的差異性，但這些差異和原因需要更多研究證實。

與非感染性肺炎相比，肺部感染在臨床炎癥指標及影像學表現方面具有相似性，導致肺部感染臨床診斷及病原菌的不確定性較大，進而導致抗生素的濫用，導致細菌耐藥、二重感染等難題。本研究從48例食管癌術后肺部感染病人中共分離出84株病原菌，包括革蘭陽性菌19株（22.62%），革蘭陰性菌52株（61.90%），真菌13株（15.48%）;構成比最高的病原菌是革蘭陰性菌銅綠假單胞菌（19.05%）、肺炎克雷伯菌（17.86%）和鮑曼不動桿菌（13.10%）及革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌（10.71%），提示食管癌病人術后肺部感染以細菌感染為主，與之前的研究結果相一致［16］。分析其原因，食管癌病人術后免疫力低下，是病原菌感染的敏感群體，對病原菌的清除能力降低，且肺部感染的主要病原菌本身就難以被清除，導致食管癌病人術后肺部感染的發生率較高。本研究結果顯示，食管癌術后肺部感染的主要病原菌銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌在所測試的抗生素中均表現出較高的耐藥性，金黃色葡萄球菌對青霉素、阿莫西林、頭孢唑林、苯唑西林的耐藥性最強，而對替考拉寧、萬古霉素、氨曲南、哌拉西林、環丙沙星和復方新諾明未表現出耐藥性。銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌均為革蘭陰性菌，可引起免疫功能不全病人的院內感染，其感染部位較多且包括肺部感染，很難被機體清除［17］，尤其是耐多藥和泛耐藥的菌株，其發病率、病死率均較高，且治療選擇很有限，故研究食管癌病人術后肺部感染主要病原菌的耐藥性是開發新療法的關鍵研究重點，將有助于對病人進行個性化治療和選擇合適的抗生素，從而減少耐藥的發生，提高病人療效，改善生存結局。金黃色葡萄球菌屬于革蘭陽性菌，是引起醫院感染和社區獲得性感染常見病原體之一，主要引起致死性肺炎等多種疾病。近年來，臨床上金黃色葡萄球菌抗感染治療失敗的病例越來越多［18］。分析其原因，隨著臨床抗菌藥物的不斷使用，耐藥病原菌株被篩選出來，其外膜通透性降低、表達外排泵、產生抗菌藥物滅活酶［19］，從而產生固有耐藥性，故食管癌病人術后肺部感染病人的主要病原菌對所測試抗菌藥物存在程度不一的耐藥性。

此外，本研究結果顯示，年齡大、合并肺氣腫或COPD、腫瘤位置為胸中段、手術時間長、術前血清PCT高水平、術前血清CRP高水平是食管癌病人術后肺部感染的危險因素。有研究顯示，年齡≥65歲、合并糖尿病及COPD、手術時間≥4 h、腫瘤位置為胸中段是食管癌病人術后肺部感染的危險因素［15，20］，與本研究結果相一致。此外，本研究還提出血清PCT、CRP高水平也是其危險因素。分析其原因，老年人自身的機體功能和免疫力減弱，導致年齡較大的食管癌術后病人對于食管癌疾病的恢復能力降低，且對于外源病原體的抵抗能力受損，因此極易并發肺部感染，且年齡較大的病人患病后對身體的危害更大。在全球老齡化程度不斷加深的背景下，年齡大可能成為包括食管癌在內的多種疾病的獨立危險因素。肺氣腫和COPD均是肺部的病理疾病，其病人的肺功能不全，活動能力受限，且好發于老年人，亦可由病毒、支原體及細菌感染誘發致病。合并肺氣腫或COPD的食管癌病人術后病人本身的肺功能低下，很可能伴隨有病原菌感染，其肺部感染的可能性大大增加，或許是其危險因素。腫瘤位置為胸中段的食管癌病人術后其腫瘤位置更靠近肺部，其治療在肺部附近，導致病人出現肺部感染概率變大。手術是指醫生用醫療器械對病人身體進行的切除、縫合等治療，對人體組織造成一定的損傷和出血，其時間越長，對病人的損傷越大，出血越多，其并發感染的風險越大。血清PCT、CRP對診斷老年食管癌病人術后肺部感染具有較高的輔助診斷價值［14］，其中CRP是一種能與肺炎鏈球菌C多糖體反應形成復合物的急性時相反應蛋白，在組織損傷后血清CRP水平迅速增加，與肺炎病原菌類型及病情嚴重程度有關，是肺部感染診斷的指標之一［21］；PCT反映了全身性炎癥反應的活躍程度，當發生嚴重細菌、真菌、寄生蟲感染以及膿毒癥和多臟器功能衰竭時，可導致其在血漿中的水平升高。食管癌病人術后肺功能障礙啟動甲狀腺以外的多種組織大量合成PCT，并釋放到血液循環系統中，故血清CRP、PCT水平持續升高，表明存在全身炎癥反應，機體免疫系統正在被攻擊狀態，其肺部感染的風險增加。故年齡大、合并肺氣腫或COPD、腫瘤位置為胸中段、手術時間長及術前血清PCT、CRP高水平的食管癌術后病人身體虛弱、肺功能不全，且處在高炎癥水平，對機體免疫系統的威脅較大，且病人的免疫力較低，恢復能力不足，肺部感染的可能性大大增加。

本研究構建的危險因素模型是Logit（P）=―10.280+年齡×0.483+合并肺氣腫或COPD×0.720+腫瘤位置為胸中段×0.689+手術時間×0.714+術前血清PCT×0.866+術前血清CRP×1.132，且該模型的AUC值為0.894，敏感度為83.33%，特異度為79.55%。表明本研究構建的危險因素模型對食管癌病人術后肺部感染的預測價值較高。因此，應盡早確認需要手術的食管癌病人的年齡、肺部基礎病、腫瘤位置等信息，對于年齡大、合并肺氣腫或COPD且腫瘤位置為胸中段的病人應制定更合適的手術計劃，盡量加快手術進程，縮短手術時間，且術后做好傷口處理和病人護理，以減少術后肺部感染率，改善病人術后結局和生活質量；對于術前血清PCT、CRP高水平的食管癌病人術后應提前做好預防性抗菌處理，降低病人圍術期的炎癥水平，從而降低術后肺部感染的風險。

4 小結

綜上所述，食管癌病人術后肺部感染的發生率較高，病原菌較多，以革蘭陰性菌為主，且主要病原菌均存在一定程度的耐藥性；年齡大、合并肺氣腫或COPD、胸中段腫瘤、手術時間長及術前血清PCT、CRP高水平是食管癌術后肺部感染的危險因素，據此而構建的模型對食管癌病人術后肺部感染具有較高的預測價值，可針對因素的高危病人制定個性化預防方案，以期降低肺部感染的發生，改善病人預后。然而本研究的樣本量比較小，且屬于單中心研究，其結果不可避免地存在一定的偏倚，需要進一步研究加以驗證該研究成果。

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