丁苯酞氯化鈉注射液聯合雙抗血小板對腦梗死作用的Meta分析

【摘要】 目的 系統評價丁苯酞氯化鈉注射液聯合雙抗血小板對腦梗死的作用，為臨床合理用藥提供循證依據。方法 利用計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、中國知網、中國生物醫學、萬方、維普數據庫，收集丁苯酞氯化鈉聯合雙抗血小板藥物治療腦梗死的隨機對照試驗（randomized controlled trails，RCTs），檢索時限均從建庫至2023年6月

7日，采用RevMan5.3統計軟件進行Meta分析。結果 共納入14項RCTs，合計1 521例患者。Meta分析結果顯示，丁苯酞

氯化鈉聯合雙抗血小板藥物治療可降低腦梗死患者美國國立衛生研究院腦卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分[MD=-2.38，95%CI（-2.84，-1.93），P＜0.000 01]，提高Barthel指數（Barthel index，BI）評分[MD=

10.84，95%CI（4.92，16.76），P=0.000 3]，提高總體治療有效率[RR=0.82，95%CI（0.77，0.87），P＜0.000 01]，改善患者血清應激因子水平，且不增加總體不良反應發生率[RR=1.06，95%CI（0.68，1.65），P=0.81]。結論 丁苯酞氯化鈉注射液聯合

雙抗血小板藥物治療腦梗死有一定的協同作用，且安全性較高，該結論尚需高質量的RCTs進一步驗證。

【關鍵詞】 丁苯酞氯化鈉注射液；雙抗血小板；腦梗死；Meta分析

文章編號：1672-1721（2024）28-0014-06" " "文獻標志碼：A" " "中國圖書分類號：R743.33

腦梗死又稱腦卒中，是由各種原因引起的腦部血液供應障礙，導致腦組織缺血、缺氧壞死并且出現神經功能缺損，且大多數患者會有不同程度的運動功能障礙后遺癥，嚴重影響其生活質量[1-2]。阿司匹林聯用氯吡格雷屬于多途徑的抗血小板方案，目前循證醫學已證實有效，臨床廣泛應用，但療效有限。dl-3-正丁基苯酞又稱丁苯酞（dl-3-n-butylphthalide，NBP），商品名為恩必普，是我國自主研發的一類新型腦保護藥[3-4]。已有研究[5-18]證實丁苯酞氯化鈉注射液聯合雙抗血小板治療對腦梗死的有效性與安全性，但因單篇研究均為單中心的小樣本研究，證據力度有限，且部分結論出現不一致的情況，如治療有效率及總體不良反應等。基于此，本研究旨在通過Meta分析探索丁苯酞氯化鈉注射液聯合雙抗血小板治療腦梗死是否具有協同效應，為臨床合理用藥提供循證依據，報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：文獻中患者符合各類腦血管疾病的診斷標準，經頭顱CT或磁共振成像檢查證實為腦梗死，性別、國籍及種族不限。

排除標準：存在腦出血患者的文獻；存在嚴重心、肝、腎功能不全及其他嚴重疾病患者的文獻；重復發表、非RCTs及未闡述具體隨機方法的文獻；基礎資料不全、無基線對比及質量不高的文獻；藥物劑型為軟膠囊；結局指標未含目標指標。

1.2 干預措施

試驗組患者給予丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療，對照組患者給予雙抗血小板治療。

1.3 結局指標

（1）NIHSS評分；（2）BI評分；（3）療效情況；（4）應激因子水平；（5）總體不良反應。

1.4 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Libarary、中國知網、中國生物醫學、萬方、維普數據庫，檢索時間為各數據庫建庫至2023年6月7日。采用主題詞與自由詞互相結合的方式進行檢索，英文檢索（butylphthalide or Dl-3n-butylphthalide or NBP）（aspirin and clopidogrel）（cerebral stroke or cerebral infarction），中文檢索（丁苯酞或恩必普或NBP或d1-3-正丁基苯酞）（阿司匹林和氯吡格雷或雙抗血小板或雙重抗血小板或雙聯抗血小板）（腦梗死或腦中風或腦卒中）。

1.5 文獻篩查與風險評估

由2位研究人員根據上述制定的納入與排除標準，分別獨立完成文獻檢索、篩選及數據的提取，再互相交叉核對，當遇到分歧時由第3位研究人員進行協商解決。

采用Cochrane協作網的風險偏倚評價標準對納入的文獻進行偏倚及質量評價。評價內容有以下6項：隨機分配方法、分配方案隱藏法、盲法、結果數據完整性、選擇性報告、其他偏倚來源。

1.6 統計學方法

采用RevMan5.3軟件對納入的數據進行Meta分析，連續變量采用加權均數差（MD）及95%CI表示，二分類變量采用相對危險比（RR）及95%CI表示，若P＞0.1或I2≤50%表示無異質性，使用固定效應模式，反之則用隨機效應模式。

2 結果

2.1 文獻檢索流程

根據檢索策略初步獲得文獻224篇，利用EndNote X7軟件及手動篩查共剔除重復文獻120篇，閱讀題目和摘要后剔除37篇，閱讀全文后剔除53篇，最終納入14篇RCTs。文獻檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的基本信息

剔除后最終納入的研究均為中文文獻，對照組中，有3項研究[10，13，14]僅使用雙抗血小板治療，有10項研究[5-8，11，12，15-18]在雙抗血小板治療前進行了常規治療，有1項研究[9]在常規、雙抗血小板治療的基礎上還進行了其他治療，見表1。

2.3 納入研究的質量評價

納入的研究均為RCTs，14項研究[5-18]有具體的隨機方法，沒有具體的分配隱藏方法，沒有具體的盲法，均有不完整數據報道。14項研究[5-18]選擇性報道及他來源偏倚均不詳，見圖2。

2.4 結局指標

2.4.1 NIHSS評分

NIHSS評分越低說明患者神經缺損程度越輕[3]。

13項研究[5-7，9-18]報道了2組不同治療方案的評分情況，組間有異質性（P＜0.000 01，I2=89%），采用隨

機效應模式，結果顯示[MD=-2.38，95%CI（-2.84，

-1.93），P＜0.000 01]；根據神經受損的程度進行亞組分析，5～15分為中度卒中，16～20分為中重度卒中，中度卒中[MD=-2.01，95%CI（-2.40，-1.63），P＜0.000 01]，中重度卒中[MD=-3.70，95%CI（-4.69，-2.71），P＜0.000 01]，見圖3。結果表明，與應用雙抗血小板治療相比，丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療可明顯降低腦梗死患者NIHSS評分。

2.4.2 BI評分

BI分數越高表示患者的生活能力越強[4]。12項研究[5-11，14-18]報道了2組不同治療方案的BI評分情況，組間有異質性（P＜0.000 01，I2=98%），采用隨機效應模式，結果顯示[MD=10.84，95%CI（4.92～16.76），P＜0.000 01]。當剔除葉佳媚等[5]和呼格吉樂等[6]研究后，結果顯示（P=0.09，I2=41%），見圖4。葉佳媚等[5]研究中BI評分提升幅度較低，考慮可能與評分標準不一致有關。呼格吉樂等[6]研究數據存在出入，該報道結論是生活指數提高，但試驗組評分比對照組低。結果表明，與應用雙抗血小板治療相比，丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療可提高腦梗死患者的BI評分。

2.4.3 療效情況

10項研究[6-10，14-18]報道了2組不同治療方案的療效情況，Meta分析顯示，在痊愈、顯著有效、總有效上，丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療腦梗死的療效均優于雙抗血小板治療，而在有效、無效上，雙抗血小板治療腦梗死的效果優于丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療，見表2。

2.4.4 應激因子水平

6項研究[6，8，13，15，17，18]報道了2組不同治療方案對患者血清應激因子水平的改善情況，Meta分析顯示，與應用雙抗血小板治療相比，丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療可更有效可降低腦梗死患者血清應激因子水平，見圖5。

2.4.5 總體不良反應

9項研究[5，7，10，12-16，18]報道了2組不同治療方案的總體不良反應情況，組間無異質性（P=0.65，I2=0%），采用固定效應模式，結果顯示[RR=1.06，95%CI（0.68，1.65），P=0.81]，見圖6。結果表明，丁苯酞氯化鈉注射液+雙抗血小板治療腦梗死患者并不會增加不良反應的發生風險。

2.5 發生偏倚

以NIHSS評分為指標繪制漏斗圖，結果顯示基本對稱，發生偏倚可能較小，見圖7。

3 討論

腦梗死是一種由多病因、多機制共同參與的腦血管疾病，其中血小板聚集、血流動力學參數異常及腦血管壁發生病變是其發生的主要原因。腦梗死的常規治療方案為應用抗血小板聚集藥物，如阿司匹林、氯吡格雷。阿司匹林主要通過抑制環氧化酶來減少血栓素TXA2的生成，從而減少血小板的聚集。單獨應用阿司匹林的抗血小板效果不佳，臨床通常聯合應用氯吡格雷作為雙抗治療。氯吡格雷通過對二磷酸腺苷的阻斷作用，抑制血小板的聚集。雙抗血小板方案雖然可抑制血小板聚集及微血栓的形成，但單純抗血小板治療已經存在神經功能損傷患者的效果不理想，臨床需探索聯合應用其他藥物以提高療效。目前有研究表明，雙抗血小板方案基礎上加入丁苯酞等腦保護藥物有助于患者神經功能的恢復及改善[19]。丁苯酞可在多個環節發揮作用，如抑制血小板聚集、增加腦血流量、改善腦組織微循環、優化線粒體細胞、減輕神經功能缺損等。丁苯酞氯化鈉注射液相比軟膠囊具有見效快、生物利用度高和療效穩定等優勢，適用于吞咽困難的患者。丁苯酞氯化鈉注射液聯合雙抗血小板藥物治療腦梗死能夠產生很好的協同作用。

本研究通過Meta分析，結果表明丁苯酞氯化鈉注射液聯合雙抗血小板治療可有效降低腦梗死患者的NIHSS評分，提高BI評分及總體治療有效率，從而改善患者的生活質量。腦梗死患者的機體往往會釋放大量的炎癥因子，從而影響局部血流狀態。血清C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平升高是影響局部血流狀態的獨立危險因素，可促進血管內皮細胞分泌炎癥介質。正常人體CRP和IL-6水平較低，而腦梗死可促進中性粒細胞分泌釋放大量CRP和IL-6。本研究通過Meta分析發現，丁苯酞氯化鈉注射液聯合雙抗血小板治療后，腦梗死患者CRP、IL-6水平呈下降趨勢，抑制了炎癥反應。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液聯合雙抗血小板治療腦梗死可發揮協同作用，通過多種途徑、多個靶點、多環節阻斷腦梗死的發生發展，發揮保護神經作用，修復神經功能，且不增加總體不良反應，具有一定的臨床推廣應用價值，但該結論尚需高質量的RCTs進一步驗證。

參考文獻

[1] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國缺血性腦卒中風險評估量表使用專家共識[J].中華神經科雜志，2016，49（7）：519-525．

[2] NAVE A H，RACKOLL T，GRITTNER U，et al.Physical fitness training in patients with subacute stroke（PHYS-STROKE）：multicentre，randomised controlled，endpoint blinded trial[J].BMJ，2019，366：l5101.

[3] 鄭麗，李虹，陳娜，等.丁苯酞注射液聯合雙聯抗血小板治療穿支動脈疾病型腦梗死的療效[J].中國新藥雜志，2019，28（17）：2130-2134.

[4] 張溪，李林，周文婷.從丁苯酞的成長歷程看自主創新藥的知識產權保護[J].中國新藥雜志，2019，28（8）：903-907.

[5] 葉佳媚，林青，彭飛飛.丁苯酞注射液聯合雙重抗血小板對急性進展性腦梗死的療效及其機制探討[J].中國現代醫學雜志，2021，31（9）：60-66.

[6] 呼格吉樂，叢殿寶，張建輝，等.阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板聚集聯合丁苯酞治療高齡急性大腦中動脈缺血性腦卒中的療效[J].中國老年學雜志，2019，39（21）：5183-5186.

[7] 常留軍，岳慧麗，趙珂，等.丁苯酞聯合雙抗血小板治療進展性腦梗死的效果及安全性[J].臨床醫學，2019，39（11）：116-117.

[8] 張蘭，喬國華.丁苯酞氯化鈉注射液聯合阿司匹林和氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床療效及其對IL-6水平的影響[J].藥物評價研究，2020，43（10）：2057-2060.

[9] 柳志一.丁苯酞聯合雙聯抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死患者的療效分析[J].中國療養醫學，2017，26（2）：197-199.

[10] 王華，張小廣.氯吡格雷、阿司匹林聯合丁苯酞對進展性腦梗死患者神經功能及生活質量的影響[J].保健醫學研究與實踐，2020，17（1）：24-27.

[11] 白璇.丁苯酞注射液聯合雙抗對急性腦梗死患者神經功能及血液流變學的影響[J].當代醫學，2021，27（1）：160-161.

[12] 袁艷.丁苯酞聯合雙聯抗血小板治療對急性腦梗死患者腦細胞凋亡因子水平及神經功能的影響[J].齊齊哈爾醫學院學報，2020，41（21）：2682-2684.

[13] 賈小影，李淞，張遜娟，等.丁苯酞聯合雙抗在高齡腦梗死患者中的應用價值分析[J].中國醫藥指南，2018，16（10）：156-157.

[14] 鄧潤杰，羅南裕，方麗明.丁苯酞注射液聯合雙抗血小板治療缺血性腦卒中的效果觀察[J].基層醫學論壇，2021，25（11）：1517-1519.

[15] 鄭精選，陳志強，林進光，等.阿司匹林、氯吡格雷聯合丁苯酞治療急性腦梗死的臨床療效研究[J].齊齊哈爾醫學院學報，2021，42（5）：388-391.

[16] 金丹，樸成國.丁苯酞聯合阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷對急性腦梗死患者神經功能與凝血功能的影響[J].現代醫學與健康研究電子雜志，2021，5（10）：87-89.

[17] 高君武，陳治國，劉海洋，等.丁苯酞聯合拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷治療急性腦梗死患者臨床療效[J].臨床軍醫雜志，2020，48（8）：973-974.

[18] 黃瑋，顧小紅，鄧娟.丁苯酞氯化鈉注射液聯合抗血小板藥物治療進展性腦梗死的臨床療效和安全性分析[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2019，17（23）：3804-3806.

[19] TIAN X C，HE W L，YANG R，et al.Dl-3-n-butylphthalide protects the heart against ischemic injury and H9c2 cardiomyoblasts against oxidative stress：involvement of mitochondrial function and biogenesis[J].J Biomed Sci，2017，24（1）：38.

（編輯：徐亞麗）

DOI：10.19435/j.1672-1721.2024.28.005

作者簡介：王達聰（1988—），男，福建廈門人，本科，主管藥師，主要從事藥物制劑、靜配中心靜脈藥物配制方面的研究。

通信作者：蘇洪濤（1989—），男，福建浦城人，本科，主管藥師，主要從事藥物制劑、靜配中心靜脈藥物配制方面的研究。