平山病的致病機制、診斷與治療進展

鄭超君++姜建元

摘 要 平山病是遠端上肢肌萎縮性疾病。近年來，隨著平山病研究的不斷深入，相關報道不斷增加，頸椎屈曲位的磁共振成像和各項神經電生理檢測技術亦已用于平山病的診斷和預后評估，使該病的早期診斷及早期治療的重要性和有效性再次得到肯定及強調。因此，對于起病年齡<25歲的上肢肌肉萎縮患者，應警惕平山病的可能性，積極予以頸椎屈曲位磁共振技術及神經電生理檢測。本文將就平山病的致病機制、診斷、治療及近年的相關研究進展進行綜述，以供讀者對平山病這一少見疾病有進一步的認識和了解。

關鍵詞 平山病 致病機制 診斷 治療

中圖分類號：R744.2/R746.4 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）24-0003-06

平山病（Hirayama disease）是由日本學者平山惠造（Keizo Hirayama）[1]于1959年首先報道并以其名字命名的一類具有自限性的青少年時期起病的遠端上肢肌萎縮性疾病。由于平山病起病隱匿，且初期臨床表現易與運動神經元病、頸椎病及周圍尺神經損傷等疾病相混淆，故常造成臨床漏診及誤診。盡管平山病預后明顯優于運動神經元病，但往往最終也會造成患者單側或雙側上肢精細運動功能完全喪失，由于好發于青少年，故常給患者造成生活和心理上的雙重負擔。本文將就平山病的致病機制、診斷、治療及近年的相關研究進展進行綜述。

致病機制

目前，對于平山病的致病機制尚無明確定論，早期有學者認為平山病是一種特殊類型的運動神經元病[2]。但隨著影像學技術的不斷提高、病例數的不斷增加，越來越多的學者發現平山病更類似于頸脊髓神經根壓迫所引起的肌肉萎縮，而非運動神經元病[3-4]。

Hashimoto等[5]報道平山病常見于體育運動中過度鍛煉者，在長期過度運動中重復的頸部亞臨床外傷所引起的慢性微循環改變是造成上肢肌肉萎縮的主要原因。Gourie-Devi等[6]報道的病例對照研究中也有約1/3的上肢肌肉萎縮患者曾經或目前正從事重體力勞動，從而認為高強度體力勞動是單側肢體肌萎縮最主要甚至僅有的危險因素，并推測下頸段脊髓反復或持續的前屈所引起的慢性外傷或微循環受阻是主要的致病機制，而且頸脊髓前角本身對于缺血、缺氧過程極為敏感，從而極易在上述病理過程中引起上肢肌肉萎縮。

另一方面，Toma等[7]發現生長發育過程中脊柱、脊髓及硬膜囊等結構出現發育異常、發育不平衡也是造成屈頸位時頸脊髓壓迫的主要因素之一。Huang等[8]的研究也得出類似結論，他們認為通過這一理論便可合理地解釋平山病為何多見于青少年患者了，且由于男性在青春期的發育成長速度較女性更快，所以平山病更常見于男性患者。

2000年前后，Hirayama等[9]通過意外死亡的平山病患者的尸體解剖證實其主要病變為運動傳導通路近端脊髓前角中央區白質疏松、壞死，灰質神經細胞減少、變性以及神經前根纖維脫髓鞘、萎縮[10-11]，聯合屈頸位磁共振成像（MRI）提示脊髓前移及脊髓后方與椎管后壁之間所形成的新月形“失連接現象”（loss of attachment），進而提出了“脊髓動力學說”[11]，認為屈頸運動所造成的硬膜后壁過度前移將脊髓壓迫向前方脊柱以及相應節段脊髓血供流入脊髓后方新月形真空帶內血管叢所引起的前角缺血是平山病主要的致病機制[4，9]。

但隨著研究的深入，有學者發現約46%的正常人在屈頸時也會出現MRI上的頸脊髓前移表現，但上述人群并未出現任何上肢肌肉萎縮表現[12]；而相關神經電生理研究也皆未能發現平山病患者在頸椎屈曲狀態時會出現任何異常的神經電功能異常[12-16]；同時，屈頸位血管造影除發現頸脊髓前動脈在屈頸狀態時出現前移外，也未能發現任何脊髓血流動力學異常[17]，因此也有學者認為免疫、遺傳等因素可能才是造成平山病的主要原因。

診斷

臨床上常根據病史、臨床表現及輔助檢查等結果明確平山病的診斷。

病史及流行病學

平山病起病隱匿，多于生長發育高峰開始后1～3年起病，好發于青少年男性，既往報道男女發病比例在20：1～2：1 [4，9-10]，且患者多于發病后2～5年進入穩定期[12]，故預后明顯優于運動神經元病。但目前越來越多的研究發現，部分平山病患者在進入穩定期后仍然存在緩慢的病程進展，甚至在數年后再次出現快速進展表現，并同時使對側或近端肌肉出現快速萎縮及肌力下降[18]。

平山病發病呈明顯的區域性，在目前全球近1 500例的臨床報道中，90%以上來自于日本、中國、印度等亞洲國家[13-16]，而北美、歐洲及大洋洲等地區則多以散在個案報道為主[10，17，19-20]。

臨床表現

平山病主要特征性表現為雙側上肢不對稱性肌肉萎縮，盡管臨床上多見一側上肢肌肉萎縮（左：右=1：3），但研究證實約90%以上的平山病患者皆存在雙側上肢受累，且多見于手部及前臂尺側[21]，這一現象被稱為“斜坡征”。

除此之外，平山病患者所存在的特征性臨床表現還包括“分裂手綜合征”及“寒冷麻痹”等。“分裂手綜合征”最早由Wilbourn[22]于2000年提出，以描述萎縮性側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis， ALS）患者所存在的大魚際肌萎縮程度明顯大于小魚際肌的現象，而Lyu等[23]通過運動神經傳導研究證實平山病患者的肌肉萎縮常見于小魚際肌這一尺神經支配的肌肉，相類似的結論也得到了其他學者的肯定[4]，從而證實平山病患者存在與ALS相反的“分裂手綜合征”樣表現。Kuwabara等[3]通過研究證實遠端肌萎縮型頸椎病患者也存在以小魚際肌萎縮為主的“分裂手綜合征”樣表現，從而提示平山病的致病機制可能更接近于頸椎病，而非早期所認為的是一種特殊類型的運動神經元病。既往研究證實，平山病患者中約97%的患者存在“寒冷麻痹”表現，即原有癥狀會隨著溫度的降低而出現明顯加重現象[1]，而ALS患者僅有15%存在類似表現[24]。在近期研究中，學者們通過使用高頻重復神經電刺激技術發現在“寒冷麻痹”情況下，所檢測肌肉的動作電位的潛伏期會延長、波幅會下降，提示發生側芽支配肌肉的肌纖維膜傳導阻滯可能才是導致“寒冷麻痹”的主要因素，而非早前所認為的自主神經功能障礙[14，24-25]。

平山病患者不存在感覺異常，盡管研究發現20.0%～25.9%的患者存在感覺異常或麻木，但皆不存在客觀的感覺障礙[8，26]。在錐體束征方面，盡管部分患者存在明顯的雙膝反射亢進等表現，但電生理檢測卻提示上述雙膝反射亢進患者皆不存在脊髓興奮性的實質性增高[27]。

影像學檢查

徐曉娟等[28]將頸椎主動屈曲位平片顯示的各節段頸椎屈曲度異常作為平山病的征象之一，評價其對平山病的診斷能力，發現患者主動屈曲位平片C3-7水平頸椎屈曲度較正常人明顯增大，提示頸椎屈曲增大可能是平山病發病或促使其進展的重要因素。劉莉等[29]通過對23例平山病患者和12各健康者的比較，發現病例組相鄰兩椎體后緣角度總體較正常人群大，且以C5-6水平最為明顯。

在平山病患者中，常規中立位磁共振（MR）檢測常可見低位頸脊髓輕度萎縮，部分患者還可出現不對稱的頸脊髓變直、正常生理前曲消失、脊髓高信號等現象（表1）。Huang等[8]發現約60%的平山病患者在頸椎中立位時會出現生理曲度變直，而12.5%的患者在T2加權圖像上會出現高信號表現，提示神經出現液化壞死。屈頸位MR檢測是目前診斷平山病的“金標準”，研究證實行屈頸位MR檢測時，屈頸角度要大于25°才能得到有效的測量結果，而35°為最佳選擇[30]。相關研究證實，平山病患者屈頸時多會出現頸硬膜囊后壁前移、低位頸髓變扁平、蛛網膜下腔變窄/消失，“失連接現象”（脊髓后方硬膜囊與椎管后壁之間所形成的新月形真空帶）等特征性的表現（表1）。Huang等[8]的研究進一步證實硬膜囊后壁前移及“失連接現象”是最常見的屈頸位MRI表現，約95%的平山病患者皆存在上述2項影像學表現。而Fu等[31]進一步證實頸髓前移、變扁平，最常見于C6節段，并且部分患者還存在MRI橫斷面上頸脊髓不對稱表現，且與肢體萎縮嚴重側相對應。

神經電生理檢測

神經電生理檢測作為平山病診斷中的關鍵技術早期主要用于平山病、頸椎病、運動神經元病、多灶性運動神經病及周圍神經卡壓等疾病的鑒別診斷。近年來，隨著平山病報道例數的不斷增加及相關研究技術在平山病臨床研究中的量化及深入，目前神經電生理技術已逐漸深入至平山病的機制研究、診斷、治療有效性評估等多個方面。

在運動神經傳導檢測中，復合肌肉動作電位（compound muscle action potential， CMAP）波幅的降低最為常見[32]，多為脊髓前角細胞損傷所引起的有髓纖維變性壞死及繼發于失軸索的脫髓鞘改變所致[33-34]。既往研究顯示，有34%～100%的平山病患者存在不同程度的遠端尺神經和（或）正中神經CMAP波幅降低的問題[2，35-36]，且研究證實尺神經出現波幅下降的概率（66.7%～90.2%）遠高于正中神經（16.7%～45.1%）[8，10，35]。CMAP的波幅反映了參與混合神經肌肉動作電位的肌纖維數量，故CMAP波幅可用以評估平山病病情的嚴重程度和隨訪治療的有效性。2010年，Zhou等[14]收集中國大陸1990-2007年發表的167篇平山病相關文章，對共計192例患者進行統計分析后發現，4.6%的患者存在尺神經運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity， MNCV）減慢，而僅有0.4%的橈神經和0.4%的正中神經存在MNCV減慢，相類似的結果在Huang等[8]的研究中也有提及。遠端潛伏期延長多用于平山病與尺神經卡壓等疾病的鑒別診斷，目前僅有Wang等[36]的報道中提及有12.3%（9/73）的平山病患者存在遠端運動潛伏期延長。

在平山病中，針肌電圖多提示患者存在急性或慢性失神經支配表現，在病程較長的患者中，運動單位數目減少（單純相）以及運動單位動作電位時限增寬和波幅增高，即巨大電位（運動單位動作電位時限延長20%～35%，波幅升高150～321，多相波增加25%～40%）較為多見；而病程較短的患者則主要以纖維顫動、正尖波等自發電位為主要表現[37]。針肌電圖可以在患肢出現臨床癥狀前便發現失神經支配的存在，因而有助于平山病患者亞臨床損害的發現[36]。既往針肌電圖檢測證實在平山病中，由C8-T1所支配的第一骨間肌，拇短展肌與小指展肌的失神經支配最為常見，而后才是C7脊髓節段所支配的伸指總肌、橈側屈腕肌及肱三頭肌，而有5%～10%的患者神經損害范圍可擴散至C5-6節段所支配的肱二頭肌、肱橈肌及三角肌[8，10，15，35]。同時研究還證實22.2%～46.6%的患者甚至存在胸鎖乳突肌、胸椎椎旁肌等部位的失神經支配[32，36]。

既往研究證實有21.5%～91.2%的平山病患者存在F波等常規遲發反射異常，且以尺神經F波異常更為多見[8，14-15，35-36]，其主要異常表現包括最短潛伏期延長（>30 ms）、響應頻率降低、持續時間延長及波幅上升等。感覺神經檢測（感覺神經傳導、感覺誘發電位等）證實平山病患者不存在客觀的感覺神經功能障礙[8，14]，即使是在屈頸的情況下也是如此[38-39]。

鑒別診斷

平山病常需與運動神經元病、頸椎病、脊髓空洞癥、脊髓腫瘤、頸椎畸形、多發性神經病、局灶性神經病、臂叢神經損傷、原發性肌營養不良等疾病進行鑒別。①運動神經元病：針肌電圖檢測是鑒別的關鍵，平山病多局限于頸段脊髓，而運動神經元病的診斷至少需三個肢體同時存在失神經改變，且屈頸位磁共振檢測不存在脊髓前移及“失連接現象”等表現。②頸椎病：神經根型頸椎病多以上肢放射性疼痛、麻木為主要表現，且針肌電圖可提示頸椎椎旁肌存在失神經改變，脊髓型頸椎病則多存在平山病所不具有的Hoffmann征（+）及四肢反射亢進等明顯錐體束征，中立位頸椎MR檢測多可見特定的頸脊髓或神經根壓迫。③脊髓空洞癥、脊髓腫瘤和頸椎畸形等：通過頸椎X線片及頸椎中立位MR檢測等便可明確鑒別。④多發性神經病、局灶性神經病和臂叢神經損傷等：必然存在明顯的遠端感覺及運動傳導異常；而在平山病中，則僅在病程較長的患者中才出現明顯的遠端運動傳導異常，而絕不會存在感覺傳導異常表現。⑤原發性肌營養不良：肌肉萎縮多雙側對稱，且多累及面部肌肉，且肌肉活檢等可予以明確診斷。

綜上所述，平山病診斷依據如下：①起病早于25歲；②起病隱匿緩慢，病程經歷快速進展后逐步趨于穩定；③存在不對稱的上肢局限性無力或遠端肌群萎縮，并不伴有感覺功能障礙；④可伴有“寒冷麻痹”、“分裂手綜合征”及“斜坡征”等特征性的臨床表現；⑤屈頸位MRI提示頸脊髓的硬脊膜后壁向前推移，使下頸髓受壓，硬膜后方出現新月形異常信號影；⑥神經電生理檢查提示僅存在于雙側上肢的局限性失神經改變；⑦不存在運動神經元病、頸椎病、脊髓空洞癥、脊髓腫瘤、頸椎畸形、多發性神經病、局灶性神經病、臂叢神經損傷、原發性肌營養不良，創傷、炎癥、感染或其他造成上述臨床表現的疾病病史。

治療

保守治療

由于屈頸運動造成硬膜后壁過度前移，將脊髓壓迫向前方脊柱及相應節段脊髓血供流入脊髓后方新月形真空帶內血管叢，引起前角缺血是平山病目前最為公認的致病機制，通常認為平山病在發病2～4年后會自然轉歸。因此，在發病后2～4年內限制頸椎屈曲成為保守治療平山病的關鍵。Imai等[40]通過磁刺激運動誘發電位檢測發現，佩戴頸托治療前后患者局部脊髓受壓和（或）脊髓前方區域微循環障礙獲得改變；而后Tokumaru等[41]通過隨機對照研究證實，早期佩戴頸托治療可有效減少轉歸后的功能障礙，甚至可以明顯縮短病程，但必須盡可能長時間佩帶頸托治療。

手術治療

隨著平山病全球病例數的逐漸增加和研究深入，越來越多的學者發現盡管大部分患者在發病2～4年后病程進展速度會逐漸減慢，甚至出現停滯，但在一段平臺期后又會再次出現累及對側肢體或近端肢體的病程進展，因此有部分學者認為平山病呈長期進展（病程>10年），甚至永遠不會出現自然靜止[18]。基于上述原因，有學者提出對于平山病需進行手術治療才能起到真正的阻止病程進展的作用。早在1996年，Konno等[42]便嘗試使用硬脊膜成形術聯合脊髓松解術治療平山病，且比較了5例患者手術前后的臨床癥狀及體征、影像學、超聲學及神經電生理相關數據，證實手術能有效改善患者近期及遠期神經功能。而由于“脊髓動力學說”的提出，越來越多的學者開始嘗試使用頸椎前路融合術以永久性限制頸椎前移、“失連接現象”最為嚴重節段的前屈功能，從而起到限制病情進展的作用，且在初步研究中獲得了令人可喜的結果[43]。但長期隨訪是否有效仍有待于進一步的研究證實。

綜上所述，平山病起病隱匿，雖然預后明顯優于運動神經元病，但同樣會造成患者一側或雙側上肢永久性的肌肉萎縮，從而導致嚴重的功能障礙、勞動力喪失。但由于早期保守及手術治療有效，故早期診斷成為治療平山病的關鍵。因此，對于起病年齡<25歲的上肢肌肉萎縮患者，應警惕平山病的可能性而積極行屈頸位MR和神經電生理檢測以明確診斷。

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（收稿日期：2014-09-22）

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（收稿日期：2014-09-22）

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（收稿日期：2014-09-22）