腹膜透析血液高凝狀態與心血管事件的關系

劉　丹(綜述)，王明奡，解汝娟(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院腎內科,哈爾濱 150001)

腹膜透析血液高凝狀態與心血管事件的關系

劉丹△(綜述)，王明奡，解汝娟※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院腎內科,哈爾濱 150001)

摘要：腹膜透析患者存在血液高凝狀態，且較血液透析及慢性腎衰竭保守治療更為嚴重，其原因與內皮細胞、血小板等諸多因素相關。心血管并發癥為腹膜透析患者最主要的死因，而血液高凝狀態是腹透患者發生心血管事件的重要病因，明確血液高凝狀態形成的原因及機制，掌握預防血液高凝狀態的形成的方法，對于控制腹透患者心血管并發癥具有極為重要的意義。

關鍵詞：腹膜透析；血液高凝；心血管事件

腹膜透析具有無需特殊設備、對血流動力學影響小、對殘腎功能影響較小、無需抗凝等優勢，是終末期腎病的主要替代治療方式之一，但腹膜透析過程中存在血液高凝傾向及一系列心血管并發癥，與腹膜透析患者生存質量及生存周期相關。患者血液高凝狀態與心血管并發癥相關，而腹膜透析患者的高凝狀態現狀及與心血管事件風險相關性鮮有研究。現就腹膜透析患者血液高凝狀態與心血管事件風險相關性可能的原因及機制進行綜述。

1血液高凝狀態的定義及評估指標

血液高凝狀態是指凝血、抗凝及纖溶機制平衡失調所引起的有利于血栓形成的病理或者生理狀態，是動靜脈血栓形成的主要病理基礎及潛在危險因素。評估血液高凝狀態的傳統指標包括血小板計數、血液凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、血液纖維蛋白原、D-二聚體、血脂全項、血漿白蛋白等，非傳統指標包括血管粘連蛋白1、血管性血友病因子、纖維蛋白溶解物、促凝血的血小板微泡和內皮細胞微泡、纖維蛋白溶解物、纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitors 1,PAI-1)等。非傳統指標既能標志血液高凝狀態，又可預測心血管事件，并且通過對非傳統指標的密切觀察及適當干預可使腹膜透析患者在心臟損傷的早期階段得到有效的治療，進而改善患者的遠期生存質量及預后。

2與心血管并發癥相關的病因及機制

血液高凝狀態是慢性腎衰竭透析及非透析患者的普遍現象。腹膜透析患者血液高凝傾向比慢性腎衰竭非透析患者及血液透析患者更為明顯，其機制可能與血管內皮損傷、血漿纖維蛋白原及血漿纖維蛋白異常、血小板計數增多及功能異常、促血栓性血液微泡的產生、低白蛋白血癥、脂代謝紊亂、凝血相關因子異常等諸多因素相關。而心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是腹膜透析患者最主要的死亡原因。在腹膜透析患者中，CVD發病率要比正常人群高10~30倍[1-2]。血液高凝狀態是腹膜透析患者發生CVD的主要病因，以下具體闡述其病因及發病機制。

2.1內皮功能障礙內皮細胞可調節血管緊張性、抗血栓形成、抑制平滑肌細胞增殖及血管壁炎癥反應等功能，其功能障礙可導致血液呈高凝狀態[3]。腹膜透析患者內皮功能紊亂較血透及慢性腎衰竭保守治療更為嚴重，其原因為腹膜透析患者透析液中含有較高的葡萄糖及葡萄糖降解產物等，可促進血管細胞黏附分子1生成血管粘連蛋白1，血管粘連蛋白1可使炎性細胞浸潤、血液凝集及CVD的發生率增加，而炎性細胞浸潤導致的慢性炎癥可進一步加重內皮功能紊亂[4-5]。另一方面，腹膜透析患者在內皮細胞受刺激或損傷以及機體處于應激狀態時，會產生大量血漿血管性血友病因子。血管性血友病因子為一種血漿糖蛋白，是內源性凝血的重要參與成分。相關研究顯示，血管性血友病因子及某些止血與纖溶成分是血栓性疾病的獨立危險因素，是腹膜透析患者發生致死性或非致死性CVD的獨立風險因子[6]。此外，腹膜透析患者內皮功能紊亂還可使體內產生過量的一氧化氮及內皮素1，兩者可加重動脈粥樣硬化進展，而動脈硬化是CVD的主要病因之一[7-8]。

2.2血漿纖維蛋白原及纖維蛋白異常血漿纖維蛋白原是凝血因子Ⅰ，在凝血級聯放大最后一步反應中刺激凝血酶大量生成，并經凝血酶水解產生纖維蛋白單體，進而聚合為血液有形成分的凝聚物，直接參與血管內血液凝固及血栓形成，從而導致冠狀動脈粥樣硬化及心肌梗死等。高水平的血漿纖維蛋白原及受損的纖維蛋白溶解作為預測腹膜透析患者死亡和并發癥的指標，也作為預測CVD和左心室肥厚的指標，日益受到研究者的重視[9]。腹膜透析患者血漿纖維蛋白原水平高于正常，且隨著腹膜透析時間的延長而逐漸升高。同時，腹膜透析患者凝血酶增加可激活纖維蛋白溶解物，纖維蛋白溶解物為纖溶系統抑制劑，抑制纖溶蛋白溶解。研究顯示，腹膜透析患者較血液透析患者的纖維蛋白溶解物水平更高，提示腹膜透析患者血液高凝傾向更為嚴重，并且與纖溶蛋白及纖維蛋白溶解物相關[10]。

2.3血小板計數增多及功能異常血小板具有黏附、聚集及釋放作用，血小板的表面糖衣能吸附血漿蛋白和凝血因子Ⅲ，血小板顆粒內含有與凝血有關的物質。血小板功能障礙除了增加出血風險,還可使慢性腎衰竭患者發生各種血栓性并發癥，使腹膜透析患者發生CVD的概率和死亡的風險增加[11]。腹膜透析患者腹膜透析液中高濃度的葡萄糖可引起血小板表面受體CD62、CD41被激活，CD62、CD41為血小板活化的特異標志因子，可作為黏附分子介導白細胞的滾動及黏附，使血小板被大量激活，進而使血液產生高凝狀態[12-13]。此外，腹膜透析患者體內殘存的尿毒癥毒素、一氧化氮及血管性血友病因子也可使血小板功能異常。

2.4血液微泡血液微泡來源于內皮細胞、血小板及單核細胞，它具有很強的促凝活性，也有一定的抗凝活性，在人體血栓與止血過程中發揮重要作用，是腹膜透析患者發生CVD的重要參與因子。血液微泡具有啟動凝血及促進血栓形成的作用，血液微泡可與表面帶負電荷的磷脂接觸，形成促凝血復合物進而使血液產生高凝狀態，此外血液微泡還具有促進組織因子啟動凝血、形成凝血酶源復合物及直接啟動血小板聚集的功能。內皮細胞和血小板的衍生物血液微泡的促凝血作用是活化血小板的促凝作用的50~100倍。腹膜透析患者促凝血的血小板微泡及內皮微泡的表達較血透及非透析治療患者更高，表明腹膜透析患者血液高凝傾向更顯著[14]。腹膜透析患者循環中生成高水平血小板微泡的原因為：腹膜透析患者存在血小板功能缺陷，使血管內皮細胞生成糖蛋白Ⅰb減少及引起糖蛋白Ⅱb~Ⅲa功能紊亂，進而阻止纖維酶原碎片與纖維酶原結合位點的結合，以上原因可能有助于在循環中生成親血栓性血小板和血小板微泡[15]。因此，血液微泡是腹膜透析患者發生急性冠狀動脈綜合征、高危冠狀動脈病變的主要因素之一。

2.5低白蛋白血癥據研究，腹膜透析患者比血透患者血清白蛋白水平低，且隨著時間的延長逐漸加重,低白蛋白血癥是腹膜透析患者早期退出腹膜透析及結束治療的重要原因[16]。腹膜透析患者血清白蛋白水平較其他患者低的主要原因為：腹膜轉運特性、尿中蛋白的丟失、身體蛋白消耗增大、飲食蛋白質和熱量的攝入不足等，相關資料表明，腹膜透析患者低蛋白血癥程度與動脈粥樣硬化程度呈正相關[17]。綜上所述，腹膜透析患者低蛋白血癥可導致血栓栓塞性并發癥，是冠狀動脈粥樣硬化性疾病的主要原因，糾正腹膜透析患者低蛋白血癥對于降低腹膜透析患者CVD發生率有重要意義。

2.6脂代謝紊亂腹膜透析患者普遍存在脂代謝紊亂[18-19]，而血脂異常已成為腹膜透析患者心血管病變的重要因素之一。腹膜過度吸收腹膜透析液中的葡萄糖及腹膜炎癥狀態將進一步加重脂代謝紊亂，進而導致血液呈高凝狀態。據相關研究顯示，腹膜透析患者治療后與腹膜透析治療前及血液透析患者比三酰甘油、血清總膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B均顯著上升，高密度脂蛋白及載脂蛋白A1顯著下降[20]，說明腹膜透析患者存在明顯的脂代謝紊亂。研究表明，腹膜透析患者脂質代謝紊亂的關鍵在于一些重要的脂酶活性障礙，如脂肪降解脂蛋白酶、肝臟三酰甘油脂酶和卵磷脂-膽固醇酰基轉移酶的活性下降,而脂肪酸合成酶和三磷酸腺苷裂解酶的活性升高和基因表達上調[21]。此外，腹膜透析患者血漿蛋白質的丟失增加，引起肝臟合成代謝異常，更加重了脂質代謝紊亂。心腎保護研究試驗表明，他汀類藥物能顯著降低慢性腎臟病患者CVD的發生率[22]。

2.7凝血相關因子異常腹膜透析患者存在多種凝血相關因子異常，尤其是同時伴有CVD的患者，其血清白細胞介素6、組織因子、組織因子抑制劑、凝血素片段1+2 、 溶菌酶原激活因子、組織類型纖溶酶原激活物、PAI-1及其可溶性受體、抗纖溶酶原復合物等的水平顯著高于非腹膜透析合并CVD患者。腹膜透析發生CVD患者較腹膜透析未發生CVD患者尿激酶型纖溶酶原激活劑受體和犬尿喹啉酸低[23-25]。近年來系膜細胞PAI-1的作用越來越受到重視。PAI-1產生于急慢性腎損傷患者的健康腎單位中，調節蛋白質水解及纖維蛋白溶解并獨立發揮作用，此外PAI-1還參與腹膜纖維化、類風濕關節炎、動脈粥樣硬化、腫瘤血管生成及細菌感染等，腹膜透析可加速PAI-1的生成，進一步促進CVD的發生[26]。

3小結

慢性腎臟病已成為世界各國面臨的重要公共衛生問題，近年來慢性腎臟病的患病率呈明顯上升趨勢。隨著腹膜透析相關技術的提高，腹膜透析在終末期腎病替代療法中的優越性日漸突出，選擇腹膜透析為替代治療的終末期患者人數不斷的增多，其透析過程中存在的不足也逐漸凸顯。CVD成為威脅腹膜透析患者生活質量及生存周期最主要的疾病，大多數學者把腹膜透析患者合并CVD病因的研究重點放在了高血壓、糖尿病、吸煙、氧化應激、血管鈣化及鈣磷代謝紊亂等傳統危險因素上，而對于腹膜透析導致血液高凝狀態而發生CVD的病因、發病機制及解決方法上鮮有研究，因此明確腹膜透析患者血液高凝狀態及合并CVD的病因和機制，干預其高凝狀態的形成對改善疾病遠期預后、延緩病情進展、降低心血管事件的發生率和病死率、提高患者生存質量都有著極為重要的意義。

參考文獻

[1]房艷輝，蔣蘭萍，周紫娟，等.腹膜透析患者脂代謝紊亂與腹膜轉運功能及生存的關系[J].中國醫學科學院學報,2013,35(3):327-331.

[2]Neves M,Machado S,Rodrigues L,etal.Cardiovascular risk in peritoneal dialysis-a Portuguese multicenter study [J].Nefrologia,2014,34(2):205-211.

[3]Trappenburg MC,van Schilfgaarde M,Frerichs FC,etal.Chronic renal failure is accompanied by endothelial activation and a large increase in microparticle numbers with reduced procoagulant capacity[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(4):1446-1453.

[4]Caballo C,Palomo M,Cases A,etal.NFκB in the development of endothelial activation and damage in uremia:an in vitro approach[J].PLoS One,2012,7(8):e43374.

[5]Koc-Zorawska E,Malyszko J,Zbroch E,etal.VAP-1 in peritoneally dialyzed patients[J].Postepy Hig Med Dosw (Online),2013,67:1340-1344.

[6]Dong J,Li YJ,Yang ZK,etal.Prognosyic vallie of serlm von willebrand factor,but not sollble icam and vcam,for mortality and cardiovasclilar events is independent of residlial renal function inperitoneal dialysis patients [J].Perit Dial In,2014,34(7):706-713.

[7]Han SH,Lee SC,Kang EW,etal.Reduced residual renal function is associated with endothelial dysfunction in patients receiving peritoneal dialysis[J].Perit Dial Int,2012,32(2):149-158.

[9]Enia G,Panuccio V,Mallamaci F,etal.Fibrinogen and calcium x phosphate product are predictors of cardiovascular events in the CAPD population[J].J Nephrol,2005,18(6):764-769.

[10]Hryszko T,Mayszko J,Mayszko JS,etal.Patients on peritoneal dialysis but not on hemodialysis have elevated concentration and activity of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor[J].Thromb Res,2001,104(4):233-238.

[11]van Bladel ER,de Jager RL,Walter D,etal.Platelets of patients with chronic kidney disease demonstrate deficient platelet reactivity in vitro[J].BMC Nephrol,2012,13:127.

[12]Ballow A,Gader AM,Huraib S,etal.Platelet surface receptor activation in patients with chronic renal failure on hemodialysis,peritoneal dialysis and those with successful kidney transplantation[J].Platelets,2005,16(1):19-24.

[13]Brophy DF,Carl DE,Mohammed BM,etal.Differences in coagulation between hemodialysis and peritoneal dialysis[J].Perit Dial Int,2014,34(1):33-40.

[14]Burton JO,Hamali HA,Singh R,etal.Elevated levels of procoagulant plasma microvesicles in dialysis patients[J].PLoS One,2013,8(8):e72663.

[15]New SE,Goettsch C,Aikawa M,etal.Macrophage-derived matrix vesicles:an alternative novel mechanism for microcalcification in atherosclerotic plaques[J].Circ Res,2013,113(1):72-77.

[16]Hazama T,Fukami K,Yamagishi S,etal.Dialysate vascular endothelial growth factor is an independent determinant of serum albumin levels and predicts future withdrawal from peritoneal dialysis in uremic patients[J].Ther Apher Dial,2014,18(5):391-397.

[17]Yu Z,Tan BK,Dainty S,etal.Hypoalbuminaemia,systemic albumin leak and endothelial dysfunction in peritoneal dialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(12):4437-4445.

[18]Samouilidou EC，Karpouza AP，Kostopoulos V，etal.Lipid abnormalities and oxidized LDL in chronic kidney disease patients on hemodialysis and peritoneal dialysis[J].Ren Fail,2012,34(2):160-164.

[19]Mou S,Wang Q,Fang W,etal.Change in cardiovascular disease status in peritoneal dialysis patients:a 5-year singlecenter experience[J].Ren Fail,2012,34(1):28-34.

[20]Mahmood D,Nilsson S,Olivecrona G,etal.Lipoprotein lipase activity is favoured by peritoneal dialysis compared to hemodialysis[J].Scand J Clin Lab Invest,2014,74(4):296-300.

[22]Baigent C,Landray MJ,Reith C,etal.The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection):a randomised placebo-controlled trial[J].Lancet,2011,377(9784):2181-2192.

[23]Pawlak K,Mysliwiec M,Pawlak D.Haemostatic system,biochemical profiles,kynurenines and the prevalence of cardiovascular disease in peritoneally dialyzed patients[J].Thromb Res,2010,125(2):e40-45.

[24]Sakurada T,Kojima S,Oishi D,etal.Prothrombin fragment 1+2 (F1+2) in effluent is a useful marker for peritoneal permeability in peritoneal dialysis patients using neutral dialysate[J].Adv Perit Dial,2011,27:2-5.

[25]Cho Y,Johnson DW,Vesey DA,etal.Baseline serum interleukin-6 predicts cardiovasular events in incident peritoneal dialyis patients[J].Perit Dial Int,2015,35(1):35-42.

The Relationship of Hypercoagulability of Blood in Peritoneal Dialysis and Cardiovascular Events

LIUDan,WANGMing-ao,XIERu-juan.

(DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:High coagulation state of blood exists in peritoneal dialysis patients,which is even more severe than patients treated by hemodialysis and conservative treatment,and the reason is related to endothelial activation,increased platelet count and other factors.Cardiovascular complication is the leading cause of death among peritoneal dialysis patients,while the high coagulation state of blood can lead to cardiovascular disease,therefore clarifying the cause and mechanisms of the high coagulation state of blood has great significance for controlling cardiovascular complications in peritoneal dialysis patients.

Key words:Peritoneal dialysis; High coagulation state of blood; Cardiovascular event

收稿日期：2014-07-21修回日期：2014-11-06編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.010

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1754-03