基于諾貝爾獎(jiǎng)案例教學(xué)的研究生免疫學(xué)課程設(shè)計(jì)

任慧英 劉文華 溫建新 鄒玲 李桂梅

摘要 免疫學(xué)教學(xué)過程中培育學(xué)術(shù)思想、拓展專業(yè)視野對(duì)于培養(yǎng)高素質(zhì)研究生非常重要。將2018年諾貝爾獎(jiǎng)中與免疫學(xué)有關(guān)的內(nèi)容引入研究生免疫學(xué)課程的課堂教學(xué)中，通過線上、線下混合式教學(xué)方式，使學(xué)生了解免疫學(xué)研究前沿，拓寬了學(xué)生的專業(yè)知識(shí)面，取得了良好的教學(xué)效果。

關(guān)鍵詞 研究生培養(yǎng);免疫學(xué)課程;諾貝爾獎(jiǎng);教學(xué)設(shè)計(jì)

中圖分類號(hào) S-01文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A

文章編號(hào) 0517-6611（2019）15-0276-02

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2019.15.077

開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract It is very important to cultivate the academic thought and expand the professional field in the teaching process of immunology course for the cultivation of highquality postgraduates. In this paper， we introduced the contents related to immunology in the Nobel Prize 2018 into the postgraduates classroom teaching of immunology course through combination of online and offline teaching methods. The results showed that the teaching method was effective for the students to understand the frontier of immunology research， broaden the scope of students professional knowledge， which achieved good teaching effects.

Key words Postgraduate cultivation;Immunology course;Nobel Prize;Teaching design

基金項(xiàng)目 青島農(nóng)業(yè)大學(xué)教改項(xiàng)目“獸醫(yī)微生物學(xué)雙語翻轉(zhuǎn)課堂教學(xué)法”;山東省研究生教育優(yōu)質(zhì)課程建設(shè)項(xiàng)目（SDYKC17059）;青島農(nóng)業(yè)大學(xué)校級(jí)精品課程建設(shè)項(xiàng)目“獸醫(yī)微生物學(xué)與免疫學(xué)進(jìn)展”。

作者簡介 任慧英（1968—），女，山東萊陽人，教授，博士，從事獸醫(yī)微生物學(xué)與免疫學(xué)研究。

收稿日期 2019-01-04

免疫學(xué)課程是在利用免疫學(xué)基礎(chǔ)理論的基礎(chǔ)上進(jìn)行疾病診斷及疾病防治的一門學(xué)科。免疫學(xué)理論知識(shí)非常抽象、難以理解，開展免疫學(xué)疾病診斷及防治技術(shù)需要深厚的免疫學(xué)基礎(chǔ)理論功底。免疫學(xué)的發(fā)展異常迅速，新知識(shí)、新觀點(diǎn)不斷涌現(xiàn)，免疫學(xué)的講授需要緊跟時(shí)代的步伐，教師要將最先進(jìn)的免疫學(xué)理論、方法和技術(shù)介紹給學(xué)生。

研究生免疫學(xué)進(jìn)展課程的教學(xué)過程中遇到的普遍問題是學(xué)生對(duì)本科階段的免疫學(xué)基本理論知識(shí)印象模糊，基礎(chǔ)知識(shí)掌握不夠扎實(shí)，理解不深，對(duì)研究生階段的課程內(nèi)容難以理解和把握，嚴(yán)重影響了學(xué)習(xí)興趣和教學(xué)質(zhì)量。如何講好研究生免疫學(xué)課程，需要解放思想，大膽創(chuàng)新。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)研究生免疫學(xué)課程的教學(xué)方法開展了許多思考和討論。美國的研究生教育更加注重開展靈活多樣的學(xué)術(shù)活動(dòng)，開設(shè)靈活多樣的文獻(xiàn)研讀會(huì)、讀書報(bào)告會(huì)和前沿知識(shí)講座等學(xué)術(shù)活動(dòng)，通過跨學(xué)科知識(shí)積累和系統(tǒng)的課程學(xué)習(xí)全方位培養(yǎng)人才[1]。何航等[2]認(rèn)為研究生教學(xué)中創(chuàng)新教學(xué)很重要，教師在課堂上發(fā)揚(yáng)學(xué)術(shù)思想，讓學(xué)生拓展學(xué)術(shù)研究范圍，從而擴(kuò)展科研思路，提高研究生的專業(yè)素質(zhì)和科研能力。研究生免疫學(xué)的開設(shè)方法是值得教師深思的問題[3-4]。由學(xué)生進(jìn)行專題匯報(bào)，結(jié)合匯報(bào)過程中的問答環(huán)節(jié)，對(duì)報(bào)告內(nèi)容進(jìn)行拓展討論，可以提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，促進(jìn)學(xué)生積極參與相關(guān)研究工作[5]。

在諾貝爾生理、化學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)中，有許多與免疫學(xué)相關(guān)的研究獲得過諾貝爾獎(jiǎng)[6-7]，這些免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)極大地推動(dòng)了免疫學(xué)科的發(fā)展，也改變了人們的生活。例如，1984年獲諾貝爾獎(jiǎng)的“雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體”，1996年獲獎(jiǎng)的“T細(xì)胞識(shí)別抗原中的MHC限制性”理論，2018年獲獎(jiǎng)的“負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥”[8]和“多肽和抗體的噬菌體展示技術(shù)方面”[9]等都與免疫學(xué)學(xué)科關(guān)系密切。筆者將上述獲獎(jiǎng)的與免疫學(xué)有關(guān)的內(nèi)容，通過課前、課中和課后的教學(xué)設(shè)計(jì)，應(yīng)用線上、線下的混合式教學(xué)方式，使學(xué)生了解并掌握免疫學(xué)前沿內(nèi)容，增強(qiáng)了學(xué)術(shù)興趣，開闊了學(xué)術(shù)視野，提高了學(xué)術(shù)思維能力，旨在為今后開展相關(guān)學(xué)術(shù)研究奠定基礎(chǔ)。

1 教學(xué)設(shè)計(jì)的思路及目標(biāo)

青島農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院為預(yù)防醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的研究生開設(shè)了“獸醫(yī)微生物學(xué)與免疫學(xué)專題”課，一般安排4～6學(xué)時(shí)的免疫學(xué)進(jìn)展討論，2018年的討論課程主要根據(jù)諾獎(jiǎng)內(nèi)容進(jìn)行教學(xué)設(shè)計(jì)。具體教學(xué)思路是，課前把需要課上討論的有關(guān)諾獎(jiǎng)內(nèi)容提供給研究生，并布置課堂討論的前沿知識(shí)點(diǎn)，研究生以小組為單位，通過網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行文獻(xiàn)查閱和素材準(zhǔn)備，制成PPT并在課堂上進(jìn)行匯報(bào)交流和討論，任課教師參與討論并進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，課后學(xué)生根據(jù)課堂討論情況修改完善PPT，并總結(jié)交流心得。通過課堂交流討論，不僅可以加深學(xué)生對(duì)相關(guān)知識(shí)點(diǎn)的理解，了解免疫學(xué)相關(guān)前沿知識(shí)，提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，而且可以提高研究生查閱和閱讀文獻(xiàn)的能力，增強(qiáng)學(xué)術(shù)交流能力，培育學(xué)術(shù)素養(yǎng)，提高創(chuàng)新能力和綜合素質(zhì)。

2 實(shí)施方案

2.1 課前布置任務(wù)

2.1.1 精選課堂討論內(nèi)容。根據(jù)課程特點(diǎn)和免疫學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀，篩選了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者家詹姆斯·艾利森教授和本庶佑教授的相關(guān)研究工作和內(nèi)容，通過課程微信群推送給研究生;為便于學(xué)生更好地理解這一諾貝爾獎(jiǎng)的科研內(nèi)容，為學(xué)生轉(zhuǎn)發(fā)了微信《眾望所歸！免疫療法先驅(qū)獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)》以及《漫畫解讀諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：如何關(guān)門放狗，咬死癌細(xì)胞！》[8，10];同時(shí)，還根據(jù)2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的內(nèi)容，推薦了文獻(xiàn)《天才的接力：從噬菌體到‘藥王》[9]。

2.1.2 凝練課堂討論知識(shí)點(diǎn)。根據(jù)免疫學(xué)科研究進(jìn)展和推送的素材，擬訂了以下知識(shí)點(diǎn)供課堂討論，研究生主要圍繞這些知識(shí)點(diǎn)查閱資料，撰寫PPT。這些知識(shí)點(diǎn)主要包括：①T細(xì)胞上的分子剎車CTLA-4被激活，就會(huì)抑制T細(xì)胞的活性。因此，如果能抑制CTLA-4的功能，就可以讓T細(xì)胞大量增殖、對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。2011年，美國FDA批準(zhǔn)伊匹單抗（ipilimumab，用于治療黑色素瘤），商品名Yervoy。

②PD-1基因的激活參與經(jīng)典的程序性細(xì)胞死亡過程中，與CTLA-4一樣，PD-1也是一種“剎車”。通過抑制PD-1的功能，T細(xì)胞也能得到激活，治療癌癥。O藥納武利尤單抗注射液（商品名歐狄沃， Opdivo）就是PD-1抗體。

③噬菌體展示技術(shù)，是將外源蛋白或多肽的DNA序列人工插入到噬菌體外殼蛋白結(jié)構(gòu)基因的適當(dāng)位置，使外源基因隨外殼蛋白的表達(dá)而表達(dá)，同時(shí)，外源蛋白隨噬菌體的重新組裝而展示到噬菌體表面，可以使用抗體去識(shí)別表面展示有特定抗原的噬菌體。

④噬菌體展示技術(shù)和抗體工程結(jié)合，將抗體識(shí)別抗原的部分（稱為抗體可變區(qū)）的DNA片段克隆進(jìn)噬菌體的衣殼蛋白基因中，從而在噬菌體表面展示抗體的結(jié)構(gòu)，并開發(fā)針對(duì)人TNF-α的抗體。這個(gè)抗體就是后來聲名遠(yuǎn)播的阿達(dá)木單抗，用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病。

2.1.3 分組布置任務(wù)。學(xué)生每2～3人為一組，每組針對(duì)一個(gè)知識(shí)點(diǎn)，分頭查找資料，針對(duì)噬菌體及噬菌體展示技術(shù)、木單抗、CTLA-4、 PD-1、自身免疫病相關(guān)細(xì)胞因子等內(nèi)容進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及閱讀，并完成PPT制作。

2.2 課堂教學(xué)實(shí)施

2.2.1 學(xué)術(shù)報(bào)告。任務(wù)布置7 d后，研究生分組在課堂進(jìn)行學(xué)術(shù)報(bào)告，每組推薦一名代表匯報(bào)，時(shí)間控制在15～20 min，其余同學(xué)負(fù)責(zé)答疑。每個(gè)報(bào)告結(jié)束后，任課教師和其他組同學(xué)進(jìn)行提問、討論匯報(bào)內(nèi)容。

2.2.2 學(xué)術(shù)討論。討論過程中，為了幫助學(xué)生更好地理解諾獎(jiǎng)內(nèi)容，教師對(duì)每個(gè)知識(shí)點(diǎn)進(jìn)行梳理和講解。例如，針對(duì)詹姆斯·艾利森的工作，首先從T細(xì)胞表面CD28分子與抗原提呈細(xì)胞表面B7分子的相互作用入手，展開T細(xì)胞識(shí)別抗原并進(jìn)一步活化的過程中CD28分子的重要性;然后，談到T細(xì)胞表面CTLA-4分子與抗原提呈細(xì)胞表面的B7分子結(jié)合抑制T細(xì)胞激活的激活;在此基礎(chǔ)上，對(duì)抑制T細(xì)胞表面CTLA-4分子開展癌癥的治療理念進(jìn)行介紹，提出CTLA-4單抗的作用。

此外，學(xué)生還對(duì)PD-1在免疫細(xì)胞功能中的具體作用機(jī)制、TNF-α在自身免疫病中的作用展開了深入討論。通過學(xué)術(shù)報(bào)告和討論，學(xué)生對(duì)單抗種類中的木單抗（完全人源化單抗，人源成分100%）、莫單抗（鼠源單抗）、昔單抗（嵌合單抗，人源成分60%～70%）、組單抗（人源化單抗，人源成分90%）有了更好的理解，對(duì)基因工程抗體的制備中抗體可變區(qū)基因和恒定區(qū)基因的擴(kuò)增產(chǎn)生了更深的認(rèn)識(shí)，對(duì)今年諾貝爾獎(jiǎng)中相關(guān)的阿達(dá)木單抗、伊匹單抗、納武利尤單抗的市場價(jià)格及臨床應(yīng)用有了更新的認(rèn)識(shí)。學(xué)生的匯報(bào)中還總結(jié)了噬菌體展示技術(shù)給免疫學(xué)帶來的可喜成果，該技術(shù)正被大量用于抗體藥物的研發(fā)。

教師和所有學(xué)生都參與到了討論環(huán)節(jié)，對(duì)于部分難點(diǎn)內(nèi)容，由教師回答、補(bǔ)充和完善，并引導(dǎo)學(xué)生對(duì)如何進(jìn)一步做好科研工作展開了深入討論。

3 教學(xué)效果

通過課堂討論，學(xué)生都能掌握T細(xì)胞活化及去活化的過程及涉及的免疫分子等免疫學(xué)核心內(nèi)容。通過這種交流匯報(bào)，學(xué)生對(duì)免疫學(xué)的興趣和學(xué)習(xí)積極性得到提高，學(xué)生踴躍發(fā)言，提高了學(xué)術(shù)交流水平和能力。同時(shí)，對(duì)獲得諾貝爾獎(jiǎng)需要的科研素質(zhì)有了新的認(rèn)識(shí)，也堅(jiān)定了學(xué)生今后進(jìn)一步從事科研工作的信心。

此次課堂教學(xué)設(shè)計(jì)將免疫學(xué)理論與實(shí)踐進(jìn)行了很好地結(jié)合，將諾貝爾獎(jiǎng)案例引入課堂教學(xué)，教學(xué)內(nèi)容新穎、別致，提高了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣;采用了課前布置教學(xué)任務(wù)，學(xué)生查閱文獻(xiàn)，撰寫PPT，課堂學(xué)術(shù)報(bào)告和討論，課后總結(jié)完善以及線上、線下、多樣化的教學(xué)方法和手段，取得了預(yù)期的教學(xué)效果。

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