新生兒早發型GBS疾病危險因素與預防策略

吳艷蓉　余加林

【摘 要】新生兒早發型GBS疾病（GBS-EOD）指發病于生后1周內（0～6d）的GBS感染性疾病，占新生兒GBS疾病的80%，起病急、病情進展快，主要表現為肺炎、膿毒血癥，部分可合并化膿性腦膜炎。是西方國家新生兒高致病性和高致死性疾病的主要原因，近年來在我國發病率有增高趨勢。本文作者對該病的危險因素和預防策略進行綜述，旨在早期識別該病，及時采取合理預防措施減少該病發病率。

【關鍵詞】早發型GBS疾病;危險因素;預防策略

Risk factors and prevention strategies of early-onset GBS disease in neonates

Wu Yanrong，Yu Jialin*

Childen's Hospital of? Chongqing Medical University， Chongqing? 400014

[Abstract]Early-onset GBS disease （GBS-EOD） refers to the infectious disease of GBS that occurs within one week （0～6 d） after birth， accounting for 80% of GBS disease in newborns. The disease is acute and progresses rapidly. The main manifestations of GBS are pneumonia and sepsis， and some of them may be complicated with purulent meningitis. Early-onset GBS disease is the main cause of neonatal high pathogenicity and mortality in Western countries. In recent years， the incidence of GBS disease in China has increased. This article reviews the risk factors and preventive strategies of the disease， aiming at early identification of the disease and timely adoption of reasonable preventive measures to reduce the incidence of the disease.

[Keywords]Early onset GBS disease; Risk factors; Prevention strategies

B族鏈球菌（groupBStreptococcus，GBS，又稱無乳鏈球菌）是一種β溶血性革蘭染色陽性鏈球菌，它常定植于妊娠婦女的下消化道和泌尿生殖道，是引起新生兒感染性疾病的主要細菌性病原。GBS感染在歐美國家的新生兒感染中位列第一，我國GBS的發病率較西方國家偏低，但近年來有逐漸上升的趨勢，從2002年的3.3%上升至2010年的5.1%[1]。

新生兒GBS疾病根據發病時間可分為早發型GBS疾病（early-onset GBS disease，GBS-EOD）和晚發型GBS疾病（Late-onset GBS disease，GBS-LOD）。早發型GBS疾病占新生兒GBS疾病的80%，具有起病急、病情進展快，常呈爆發型的特點。近30年西方國家的研究表明GBS的早發感染仍是該地區新生兒高致病性和高致死性疾病的主要病原[2]。美國等將新生兒早發型GBS疾病（GBS-EOD）定義為發病于生后1周內（0～6d）的GBS感染性疾病[2]。90%的GBS-EOD患兒在出生24h內出現臨床癥狀，常表現為暴發性肺炎、膿毒血癥，部分可合并化膿性腦膜炎。與新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）關系密切，可增加NEC發病率[3]。

目前國內尚無針對新生兒GBS-EOD疾病預防和治療的指南，國內臨床對新生兒GBS感染的關注度有待進一步提高。為早期識別該病、及時采取合理預防措施減少該病發病率，本文作者對GBS-EOD危險因素及預防措施作如下綜述。

1 危險因素

1.1 母親因素

GBS-EOD的主要感染途徑是通過母嬰垂直傳播，因此GBS-EOD的首要危險因素是母體泌尿生殖道GBS的定植，尤其是重度定植。世界各地區孕婦GBS定植率不盡相同，發達國家孕婦GBS定植率為20%～30%[4]，我國為7.1%～15%[5-6]。母體若存在生殖道GBS定植，分娩發動或者胎膜破裂時細菌可由陰道逆行至羊水引起新生兒感染，或胎兒通過產道時細菌定植到皮膚或黏膜引起感染[7]，或在產程中吞咽或吸入GBS污染的羊水，發生新生兒GBS感染[8]。有研究顯示GBS定植陽性而未采取IAP預防措施的母親所生新生兒GBS-EOD的發生率至少是1.1%[9]。另有研究顯示，GBS定植陽性的孕婦分娩出的新生兒發生EOGBS敗血癥的概率是GBS定植陰性孕婦所分娩出新生兒的25倍[10]。但是也有學者認為與GBS定植陰性的孕婦相比，定植陽性的孕婦分娩的新生兒在GBS感染陽性率方面差異無統計學意義[11]。影響新生兒GBS-EOD發病率的除與母親是否有泌尿生殖道GBS定植有關以外，與母親GBS定植嚴重程度也有密切關系。有研究顯示母親發生GBS重度定植的新生兒與母親GBS輕度定植的新生兒比較，發生GBS定植前者是后者的2～3倍，發生GBS-EOD前者是后者的15倍[12]。GBS重度定植的一個重要標志是GBS菌尿癥[13]，即尿培養菌落計數≥105CFU/mL。然而，盡管GBS菌尿癥是GBS重度定植的一個重要標志，妊娠35～37周的尿GBS菌落數與陰道GBS在產時的高負荷定植密切相關，但尿GBS菌落數不能作為GBS-EOD疾病風險的獨立篩選標志物[14]。

影響新生兒GBS-EOD發病率的第二個母體方面的危險因素是母親絨毛膜羊膜炎。孕母絨毛膜羊膜炎是新生兒GBS-EOD的獨立高危因素[15]，包括急性絨毛膜羊膜炎（臨床表現為產期發熱≥38℃、母體或胎兒心動過速、子宮壓痛、羊水異味）和隱匿性絨毛膜羊膜炎（指沒有臨床癥狀或者臨床表現很輕微，顯微鏡檢查胎盤病理時有絨毛膜羊膜炎組織學改變），尤其是隱匿性絨毛膜羊膜炎。有研究顯示母體GBS感染易形成隱匿性絨毛膜羊膜炎，且往往引起胎兒顯著的炎癥反應[16]。國內也有報道顯示隱匿性絨毛膜羊膜炎產婦新生兒GBS感染（17.65%）率高于對照組產婦新生兒（1.30%），隱匿性絨毛膜羊膜炎可作為新生兒GBS感染的重要危險因素[17]。

其它影響GBS-EOD發生率的母體方面因素有母親既往妊娠分娩史、本次分娩狀況、母親種族、社會經濟狀況，母親體內GBS抗體水平。目前公認的母親前一胎有過GBS感染是再次生產時新生兒GBS-EOD發病的危險因素，有報道認為初孕狀態、孕婦年齡（<32歲）、農村戶籍與早發型GBS感染顯著相關[18]，原因尚不清楚。另外，母親為黑人種族也是GBS-EOD發病的危險因素。分娩時胎膜破裂≥18h、產程延長會增加GBS-EOD的發生率，因為胎膜破裂時間過長及產程延長時，孕婦泌尿生殖道定植的GBS細菌更易逆行侵入宮內感染胎兒，從而導致GBS-EOD的發生。母親體內的GBS抗體水平與新生兒是否發生GBS感染有關，Baker等研究表明母親體內GBS抗體水平低，則新生兒發生GBS感染的可能性大[19]。國外動物研究證實，B族溶血性鏈球菌表面蛋白C5a肽酶（SCPB）是一種幾乎存在于所有GBS菌株上的表面蛋白，有高度的保守性和良好免疫原性，利用胎盤會刺激機體內的IgG抗體，從而對新生動物感染的GBS起到較好的保護效果[20-21]。

1.2 新生兒因素

早產與低出生體質量是影響新生兒早發型GBS感染發病率和病死率的重要因素。在孕產婦接受抗生素治療與新生兒管理水平持續性提高中，相對比20世紀70年代，2010年GBS-EOD的病死率已經從50%降至4%～6%，但是GBS-EOD早產兒的病死率仍然達到20%。研究發現，早于33周妊娠的早產兒GBS-EOD病死率已經超過30%[22]。系統分析，極低出生體質量兒的病死率是引起GBS早產兒死亡的一個重要原因，原因可能與早產兒、低體質量兒、極低體質量兒免疫活性低有關。

新生兒臍血GBS抗體水平影響GBS-EOD的發病。引起新生兒抗體水平低的機制有兩個：母親體內抗體水平低，缺乏獲得性免疫，或無足夠的免疫球蛋白G經胎盤傳輸給胎兒。學者沈敘莊等人將我國健康足月兒的臍血GBS與瑞典足月兒臍血進行比較，發現我國新生兒中的GBS水平顯著較高。此種發現應當可以說明，相對比瑞典等西方國家，我國新生兒GBS感染發病率低且癥狀較輕的原因[23]。

新生兒個體的遺傳易感性也會影響GBS-EOD的發病與否。GBS定植陽性孕婦分娩過程中，GBS可定植于一半胎兒/新生兒的呼吸道或消化道[24]，而僅有1%～3%的定植新生兒發展為侵襲性感染[25]。

1.3 定植GBS的型別

目前GBS共有兩種分型方法，一種是血清型分型，另一種是基因分型，不同型別的細菌其毒力有差異，定植及感染后的發病率及疾病表現類型有差異。GBS是一種具有莢膜的雙球菌，莢膜多糖是其主要毒力因子，根據其特異性莢膜多糖和蛋白抗原分型，分離出10種血清型，分別是Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ[26]。各血清型GBS的致病特點不同，早發型GBS多由Ⅰa、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型所致。基因分型是通過直接測定管家基因的核苷酸序列用以描述細菌物種變異的分型方法。目前已知的GBS的序列型已經超過1000種，不同基因分型的GBS的致病特點不同。其中，新生兒侵襲性感染以ST-17型為主，與腦膜炎及敗血癥密切相關[27-28]。

2 預防策略

已在臨床使用的預防新生兒EOGBS的策略主要包括：1）孕婦產時使用抗生素以阻斷GBS的垂直傳播和減少產后感染的發生率，即Intrapartumantibioticprophylaxis（IAP）策略，此為EOGBS的一級預防;2）對新生兒進行預防性治療，保證藥物在新生兒體內的殺菌濃度，此為EOGBS的二級預防。其中，分娩時給予IAP是降低新生兒GBS-EOD發病率的最主要的預防措施。根據實施IAP策略的不同，有以下幾種預防方案。

美國、法國、德國、西班牙、日本、比利時等國家建議采用普遍篩查方案。即對所有妊娠35～37周的孕婦分別采集陰道下1/3和直腸拭子進行細菌培養，任何一個部位陽性即可認為存在GBS的定植，并對GBS篩查陽性孕婦至少在分娩4h前使用抗生素，以有效減少GBS經產道傳播，從而降低早發型GBS感染的發病率。2010年美國CDC修訂的預防指南建議：1）所有孕產婦在35～37周時從陰道下的1/3與直腸拭子展開細菌培養，只要發現存在陽性，就可表明有GBS定植。2）孕婦GBS定植陽性者在分娩發動或胎膜破裂時給予IAP;對于臨產與破膜前的孕產婦，選擇剖宮產時無需用抗生素;3）孕產婦孕期存在GBS菌尿癥，同時前胎有GBS感染的，無需進行細菌培養，可在產程前或胎膜破裂時進行IPA;4）如分娩前并沒有進行細菌培養或培養結果尚不知曉，合并任何一種危險因素（分娩胎齡<37周、胎膜破裂≥18h、產前體溫≥38℃），就需要予以IPA;不存在感染危險的孕產婦，為快速檢測，可于陰道與直腸取樣擴增核酸[29]。對發生早產胎膜早破的婦女，分娩還沒有發動、沒有接受過抗生素（或正在接受抗生素，但GBS覆蓋范圍不足）的應接受GBS預防48h，5周內進行GBS篩查為陰性的可不用接受GBS預防。推薦藥物：首選青霉素G，氨芐青霉素為備選藥物;有青霉素過敏史但非速發型超敏反應者可使用頭孢唑啉;對青霉素過敏且為速發型超敏反應者選擇克林霉素或萬古霉素（根據藥敏試驗結果決定）。給藥時機：分娩前大于4h。青霉素給藥劑量：靜脈滴注3g（500萬單位），隨后每4小時1.5～1.8g（250～300萬單位）[8]。

荷蘭、英國和丹麥等國家推薦采用高危因素評估方案[30]。即通過判斷孕婦是否存在高危因素決定是否采取IAP策略，不建議對所有孕婦進行GBS篩查。不建議普遍篩查的理由是孕婦GBS定植率高達20%～40%，通過普遍篩查并不能準確預測出哪些新生兒會發展成EOGBS;其次，有很大比例發生EOGBS的新生兒系早產兒，在普遍篩查方案建議的篩查窗口期（及孕35～37周）以前就已分娩;最后，普遍篩查會導致IAP實施的增加，從而會增加藥物對母親和新生兒的不利影響，包括過敏反應、耐藥菌的定植和感染及對新生兒微生態遠期潛在的影響[31]。英國皇家婦產科學會（RCOG）2017年9月出臺的指南建議對具有以下因素的孕婦實施IAP策略：既往分娩過EOGBS新生兒的孕婦;本次妊娠期間有GBS攜帶，比如有GBS菌尿癥（尿培養菌落計數≥105CFU/ml），或陰道拭子檢測出GBS;早產（定義為妊娠37周以前分娩），不管GBS狀況如何;胎膜破裂時間延長;可疑的母親分娩期感染，比如絨毛膜羊膜炎;分娩期發熱。[31]。一線藥物仍然是靜脈注射青霉素G，應盡快給藥;如果有不嚴重的青霉素過敏史，則可使用注射頭孢菌素;由于GBS中克林霉素耐藥率相對較高（高達16%），對嚴重青霉素過敏的婦女靜脈注射萬古霉素[31]。

聯合評估方法主要是檢測5項危險因素，同時根據需要使用IAP;針對GBS篩查中，結果呈現為陽性的孕產婦需進一步檢測是否合并存在以下5項中的一項和相關危險因素[32]。其中危險因素主要為胎齡不足37周、產程發熱超過38℃、前胎存在GBS感染、孕期有GBS菌尿癥，且胎膜破裂時間已超過18h。聯合評估中，孕產婦35～37周期間，GBS定值并存在1個及以上的EOGBS危險因素需進行IPA。

IAP只是降低了GBS-EOD的發病率，并沒有完全消滅GBS感染。對有感染GBS風險的新生兒應進行二級預防[33]。見表1。

3 總結

新生兒早發型GBS疾病嚴重危害著新生兒的健康，發病與孕婦生殖道GBS定植情況、胎膜早破、分娩期感染、是否早產、感染與定植GBS血清型等多因素有關。國際上針對EOGBS有3個基于IAP的預防策略，但是IAP策略本身有不足之處：比如存在漏診率較高的問題，IAP策略會增加抗生素的使用，會增加細菌耐藥。因此，研發GBS疫苗可能是未來GBS預防的研究方向。國內GBS的研究相對較少，缺乏多中心的聯合研究。通過研究了解我國的GBS流行病學的分布、主要致病基因和危險因素，確定高發的GBS分型，將有助于疫苗的研發和臨床的預防和治療，進而降低新生兒EOGBS的發病率和病死率。

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