重復經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后失眠療效的meta分析

覃彬 高文 覃惠洵 覃城 楊明秀

[摘要]目的采用系統(tǒng)評價的方法評估重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對腦卒中后失眠（PSI）的有效性及安全性，以期為rTMS治療PSI患者提供臨床證據(jù)。方法計算機檢索中國知網(wǎng)知識發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)平臺、萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)平臺、PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫至2021年7月31日，納入關(guān)于rTMS治療PSI的隨機對照試驗（RCTs）。由兩名系統(tǒng)評價員獨立篩選相關(guān)文獻文題、根據(jù)數(shù)據(jù)提取表對符合文獻提取數(shù)據(jù)，并對符合文獻的方法學進行風險評估。采用RevMan5.3軟件對符合的文獻資料進行meta分析。結(jié)果最終納入7項RCTs共納入485例患者，其中rTMS組243例，對照組242例。meta分析結(jié)果顯示：rTMS治療組PSQI減分顯著高于對照組[MD=-2.84，95%CI（-3.33，-2.35），P<0.00001];在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，rTMS治療組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.65，95%CI（0.31，8.83），P=0.56]。亞組分析結(jié)果顯示，患者是否共病抑郁癥及療程不同時，rTMS組的PSQI減分均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與總體分析結(jié)果相同。結(jié)論rTMS可以改善PSI患者的睡眠質(zhì)量，且安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]卒中;失眠癥;經(jīng)顱磁刺激;meta分析

[中圖分類號]R743

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）11-0043-07

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布的《2019年全球衛(wèi)生估計報告》顯示，腦卒中已成為全球第二大死亡和致殘原因，約占總病死率的11%。腦卒中繼續(xù)增加全球疾病負擔，并對受影響的個人及其家人造成沉重經(jīng)濟和精神負擔，腦卒中幸存者通常會遭受長期的后遺癥，包括言語、吞咽、記憶、視覺空間和知覺的功能缺損、情感問題、日常活動困難和身體殘疾[1-2]。腦卒中還會增加一些繼發(fā)性疾病的風險，包括癡呆、骨折、心肌梗死、心律失常和心臟驟停[3-4]，尤其是精神健康問題，如抑郁、焦慮和失眠[5-7]。失眠的常見臨床表現(xiàn)主要有進入睡眠困難、維持睡眠困難、早醒、睡眠質(zhì)量減低和睡眠總時間縮短，并伴有與睡眠相關(guān)的日間功能損害。腦卒中后失眠（post-stroke insomnia，PSI）是腦卒中患者中常見的并發(fā)癥。最近的一項薈萃分析顯示，PSI在腦卒中后極為常見，采用標準化的失眠診斷標準進行評估，腦卒中患者中PSI約占32.21%;如果僅評估失眠癥狀，這一比例會上升到40.70%[7]。此外有證據(jù)表明，腦卒中和睡眠之間存在雙向關(guān)系[8]。失眠與腦卒中患者的病死率升高和生活質(zhì)量顯著降低有關(guān)[9]，睡眠不良是腦卒中的風險因素，會惡化腦卒中預后[10]。在以前的研究中，患有慢性失眠的腦卒中患者比未患慢性失眠的腦卒中患者更容易出現(xiàn)抑郁、焦慮和致殘，嚴重的失眠癥狀與抑郁和焦慮共病密切相關(guān)[7，11]。缺血性腦卒中會破壞睡眠結(jié)構(gòu)和內(nèi)源性晝夜節(jié)律，這也進一步表明腦卒中和睡眠是雙向相關(guān)的。由于失眠是一個潛在的可改變的風險因素，因此解決PSI問題對于改善腦卒中預后非常重要。

藥物為PSI的常見治療方式。兩項研究表明，最廣泛使用的助眠藥唑吡坦可能發(fā)揮神經(jīng)保護作用并改善腦卒中恢復[12]。然而，在慢性腦卒中動物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，它中和睡眠依賴性神經(jīng)的可塑性[13]，甚至增加了缺血性腦卒中的風險，特別是在大劑量用藥時[14]。同樣，苯二氮類等常見的助眠藥在停藥后也會出現(xiàn)各種副作用、依賴性和反彈癥狀。盡管失眠的認知行為療法是一線非藥物治療，但對某些患者無效或不可用。因此，治療PSI需要更有效和安全的治療手段。重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為非侵入性神經(jīng)刺激和神經(jīng)調(diào)節(jié)治療技術(shù)，其主要原理是通過攜帶脈沖發(fā)生器產(chǎn)生的短暫且快速變化的強電流刺激線圈施加到目標皮質(zhì)區(qū)域，因此，線圈內(nèi)流動電流產(chǎn)生的強大磁場穿透顱骨并在顱內(nèi)誘發(fā)電流，導致神經(jīng)元或其軸突去極化，改變神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，同時也對神經(jīng)遞質(zhì)的釋放產(chǎn)生重要影響，最終造成神經(jīng)營養(yǎng)因子及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生改變，大腦形態(tài)變化和功能連接變化，甚至基因調(diào)控[15]。經(jīng)rTMS已被應(yīng)用于一些神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病，如抑郁癥、帕金森病、焦慮癥等，取得了較好的療效。先前的研究發(fā)現(xiàn)rTMS對失眠癥也有良好療效。然而，rTMS在PSI的療效目前尚存在爭議，仍需進一步驗證。因此，研究擬應(yīng)用meta分析的方法對rTMS在治療PSI的臨床療效和相關(guān)的安全性進行系統(tǒng)評價及分析，以期為PSI臨床治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究類型

隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.2研究對象

納入的患者需符合第四屆全國腦血管病會議制定的腦卒中診斷標準[16]，且符合失眠癥診斷標準的成年人（年齡>18歲），其性別、種族不限。1.3干預措施

rTMS組為rTMS單獨或聯(lián)合藥物治療，藥物治療包括助眠藥及腦卒中基礎(chǔ)藥物治療。對照組為假刺激或空白對照，可聯(lián)合助眠藥及腦卒中基礎(chǔ)藥物治療。

1.4結(jié)局指標

1療效指標：治療前后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（pittsburgh sleep quality index，PSQI）評估患者的睡眠質(zhì)量，PSQI量表由19個自評和5個他評條目構(gòu)成，總分為0～21分，>7分即為有睡眠障礙，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差[16];2不良反應(yīng)，在整個研究過程中出現(xiàn)的任何不良情況（如頭暈、頭痛、惡心、心悸、乏力等）。

1.5排除標準

1中、英文以外語種的文獻;2不同文題但來自同一研究結(jié)果的文獻;3結(jié)果數(shù)據(jù)未提供或部分缺失，聯(lián)系原作者也無法獲取相關(guān)結(jié)果數(shù)據(jù);4安裝心臟起搏器、自動電復律除顫器、功能性神經(jīng)刺激器、心臟支架、人工心臟瓣膜、動脈瘤術(shù)后金屬夾或體內(nèi)有其他金屬植入者;5有特定睡眠疾病的患者;6其他不適合rTMS治療或不能配合完成結(jié)果評估者。

2文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)知識發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)平臺、萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)平臺、PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)rTMS治療PSI的RCTs，檢索時限均從建庫至2021年7月31日。通過查找納入文獻的參考文獻條目，以補充獲取是否有符合相關(guān)文獻。檢索方式應(yīng)用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式進行。中文檢索詞包括：“經(jīng)顱磁刺激”“中風”“腦卒中”“腦梗死”“腦出血”“失眠”“睡眠障礙”等;英文檢索詞包括：“Transcranial Magnetic Stimulation”“TMS”“rTMS”、“stroke”“insomnia”“sleep”等。

2.1文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名系統(tǒng)評價員獨立篩選所獲得的文獻、提取資料及評估文獻質(zhì)量并交叉核對。如果兩名系統(tǒng)評價員提取的數(shù)據(jù)存在不一致，則通過相互討論協(xié)商或與第三位系統(tǒng)評價員討論評判解決。文獻資料初篩時先是查閱所獲得的文獻題目及摘要，在去除明顯不符合的文獻后，再深入仔細閱讀初篩符合文獻的全文以評估是否符合納入標準。如必要時，通過電子郵件、電話聯(lián)系文獻主要作者或是通訊作者獲得與本研究相關(guān)的一些重要資料及數(shù)據(jù)。文獻數(shù)據(jù)提取表主要信息包括：1納入文獻的基本資料：文題、發(fā)表年份、作者信息、刊登的期刊名稱等;2研究對象的一般特征資料和主要的干預措施及對照條件;3納入研究的文獻偏倚風險評估;4研究的主要結(jié)局指標和結(jié)果數(shù)據(jù)。

2.2納入研究的主要偏倚風險評估

由2名系統(tǒng)評價員依據(jù)Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具獨立評價納入研究的偏倚風險，主要包含隨機方法、分配隱藏、盲法、完整性數(shù)據(jù)報道、選擇性報告、其他偏倚等，并交叉核對評估結(jié)果。2.3統(tǒng)計學分析

本研究應(yīng)用統(tǒng)計分析軟件Review Manager5.3軟件對納入研究的結(jié)果數(shù)據(jù)進行meta分析。二分類變量使用比值比（odd ratio，OR）作為評估效應(yīng)的統(tǒng)計量，并提供其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及95%可信區(qū)間（CI）進行統(tǒng)計分析。各研究間的異質(zhì)性評估，本研究將使用χ2檢驗進行分析，當各研究間異質(zhì)性低，即具同質(zhì)性時（P≥0.05），采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）的meta分析;當各研究間同質(zhì)性差，即具有異質(zhì)性時（P<0.05），則采用隨機效應(yīng)模型（random effect model）進行meta分析。若各研究結(jié)果間具有明顯的異質(zhì)性，則采用亞組分析（如是否共病抑郁癥及不同療程等）進一步分析異質(zhì)性來源，并采用逐一剔除單個納入RCT的方法進行敏感性分析檢驗研究結(jié)果的可靠性。

3結(jié)果

3.1文獻篩選流程及結(jié)果

初步檢出文獻120篇，閱讀文題及摘要后排除100篇不相關(guān)文獻，進一步閱讀初篩符合文獻的全文后排除不符合納入標準的文獻13篇，排除的文獻主要因為隨機方法不正確、缺乏療效評估結(jié)果、回顧性研究等，最終納7項研究[17-24]。具體文獻篩選流程，見圖1。

3.2納入研究的基本特征與偏倚風險評價結(jié)果

7項RCTs共納入485例患者，其中rTMS組243例，對照組242例。納入研究樣本量40～92例，男女性別比為1.5∶1，年齡54～72歲。治療時間1.4～4.0周。納入的7項研究均說明為隨機分組，其中6篇描述了具體的隨機方法;納入文獻均為描述具體分配隱藏方案;兩項研究描述為雙盲的研究;選擇性報告及數(shù)據(jù)完整性，多數(shù)研究未提供具體信息。因此，納入研究質(zhì)量水平多為中等質(zhì)量。rTMS治療參數(shù)及詳細地納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價詳細結(jié)果見圖2。

3.3meta分析結(jié)果

3.3.1PSQI評分共有7項研究[17-23]報道了兩組治療前后的PSQI評分，異質(zhì)性檢驗提示：I2=29%，P=0.20，表明各研究之間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行meta分析，結(jié)果提示：rTMS組的PSQI減分顯著高于對照組[MD=-2.84，95%CI（-3.33，-2.35），P<0.00001]。見圖3。

3.3.2不良反應(yīng)僅兩項研究報道了不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，主要不良反應(yīng)為頭暈、頭痛、惡心及心悸等，異質(zhì)性檢驗提示：I2=0，P=0.37，表明各研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行meta分析，結(jié)果表明rTMS組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.65，95%CI（0.31，8.83），P=0.56]。見圖4。

3.3.3亞組分析根據(jù)患者是否共病抑郁癥及療程進行亞組分析，結(jié)果顯示：患者是否共病抑郁癥及療程為1～3周和4～8周時，rTMS組的PSQI減分均顯著高于對照組，兩組PSQI減分的差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），與總體分析結(jié)果相同，分組后各亞組的異質(zhì)性并未明顯降低，提示本文所分亞組并非納入研究異質(zhì)性的全部來源，見圖5～6。

3.3.4敏感性分析采用逐一剔除單個納入RCT的方法進行敏感性分析，結(jié)果顯示，剔除單個RCT后結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，與總體結(jié)果方向一致，提示本研究所得的結(jié)果較為穩(wěn)定。3.3.5發(fā)表偏倚對研究對象的PSQI減分率進行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示各點分布是不完全對稱，提示以上研究有一定的偏倚，這可能歸因于各研究對象的入選時間差異、治療參數(shù)差異以及影響的一些陰性因素存在，見圖7。

4討論

腦卒中呈高發(fā)病趨勢，且具有極高的致殘率，相對較高的病死率，而失眠為腦卒中患者較為多見的臨床表現(xiàn)之一。失眠可增加腦卒中的風險，而腦卒中也會引起失眠。失眠一方面可加重腦卒中病患的病情，延緩患者癥狀恢復及嚴重降低病患的生活質(zhì)量，另一方面失眠還會提高腦卒中復發(fā)風險、嚴重癱瘓或殘疾發(fā)生、情感障礙的風險[24]。因此，有效改善腦卒中相關(guān)失眠癥狀對患者的預后具有重要意義。PSI的發(fā)病機制目前還不明確，發(fā)病早期的失眠可能與腦卒中引起的腦結(jié)構(gòu)損傷，腦卒中發(fā)病時出現(xiàn)腦組織腫脹引發(fā)腦細胞受擠壓有關(guān)，從而造成大腦功能出現(xiàn)異常影響正常睡眠結(jié)構(gòu)及節(jié)律[25]。還有研究者認為可能與大腦神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺等多種遞質(zhì)水平在腦內(nèi)失衡有關(guān)系[25]。rTMS治療手段可以改變大腦局部結(jié)構(gòu)和遠隔大腦皮層，實現(xiàn)大腦皮層功能區(qū)域性重新構(gòu)建連接，從而影響大腦興奮性[26]，目前rTMS治療已經(jīng)成為目前臨床治療神經(jīng)精神科疾病的重要治療手段及相關(guān)科學研究手段。

本研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療PSI患者能夠明顯降低PSI患者PSQI評分，與對照組相比治療前后PSQI減分差值有明顯統(tǒng)計學差異性，rTMS明顯提高PSI患者的睡眠質(zhì)量。先前曾有研究發(fā)現(xiàn)，rTMS會引發(fā)神經(jīng)突觸可塑性發(fā)生改變，是療效較好且安全性較好的誘導慢波睡眠的非藥物干預手段之一[27]。腦電慢波睡眠是一項可以評估睡眠質(zhì)量及睡眠效率的重要精準指標，與神經(jīng)突觸可塑性及學習記憶能力關(guān)系緊密，既往研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者的慢波睡眠時間較正常組相比明顯減少，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義[28]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)rTMS主要通過提高5-羥色胺和γ-氨基丁酸的釋放，抑制交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元，削弱腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的突觸相互聯(lián)系，抑制腦干腹側(cè)中心部分神經(jīng)細胞和神經(jīng)纖維相混雜結(jié)構(gòu)的上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)功能[29-30];使得褪黑色素分泌量增加，增加大腦5-羥色胺及去甲腎上腺素濃度，影響機體睡眠-覺醒周期節(jié)律。Jiang等[31]報道rTMS治療2周后，明顯促進患者III期睡眠和整個快速動眼睡眠周期。因此，這些研究的理論基礎(chǔ)也支持本研究結(jié)果。

本研究中僅有2個RCTs提供rTMS治療過程可能出現(xiàn)頭昏、頭痛、惡心及心悸等不良反應(yīng)，發(fā)病率為5.26%，研究中被試者沒有因不良反應(yīng)退出研究，且文獻中表明患者不良反應(yīng)輕微，大多數(shù)可自行緩解。說明rTMS治療PSI具有較好的安全性，但因為研究數(shù)量少，樣本量小，結(jié)論仍需更大樣本研究進一步驗證。

本研究的局限性：1由于納入研究在納入人群、rTMS參數(shù)和療程等方面存在差異，可能造成研究間一定的異質(zhì)性，但本研究總體異質(zhì)性不高，且亞組分析未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源，敏感性分析提示本研究結(jié)果穩(wěn)定，因此本研究結(jié)果仍是較為可靠的;2本研究以PSQI評分和治療過程不良反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局指標，由于缺乏數(shù)據(jù)未能對睡眠結(jié)構(gòu)進行更具體分析，結(jié)果精確性可能存在一定不足;3納入研究總體質(zhì)量一般，多數(shù)納入研究提供關(guān)于分配隱藏、具體是否盲法等相關(guān)資料，可能造成選擇、實施、測量等偏倚。

綜上所述，rTMS可以明顯改善PSI患者的睡眠質(zhì)量，具有較好的安全性。對于上述入選meta分析的研究對象可能因研究質(zhì)量、數(shù)量、治療方法的差異等限制存在偏差，故仍需要更多高質(zhì)量的臨床研究進一步驗證。

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（收稿日期：2021-11-29）