多中心肺炎克雷伯菌腹膜透析相關性腹膜炎的臨床轉歸及治療失敗的危險因素

原慧芝　朱學研　楊立明　張曉暄　李忻陽　謝彤　翟婧竹　莊小花　崔文鵬

摘要：目的 分析肺炎克雷伯菌腹膜透析相關性腹膜炎（PDAP）的治療結果、預后及治療失敗的危險因素，為肺炎克雷伯菌PDAP的防治提供臨床證據。方法 回顧性收集2014年1月1日至 2019年12月31日在4個腹膜透析中心隨訪的PDAP患者臨床資料，通過比較肺炎克雷伯菌PDAP與大腸埃希菌PDAP，觀察兩組患者治療結果及預后。采用Kaplan-Meier法繪制技術失敗的生存曲線。采用多因素Logistic回歸分析肺炎克雷伯菌PADP治療失敗的危險因素。結果 4個腹膜透析中心586例患者發生1034例次PDAP，其中肺炎克雷伯菌PDAP 21例次，大腸埃希菌PDAP 98例次。肺炎克雷伯菌PDAP發生率為0.0048次/患者年。2014至2019年肺炎克雷伯菌PDAP發生率在0.0024～0.0124次/患者年。繪制Kaplan-Meier生存曲線后顯示，肺炎克雷伯菌PDAP的技術失敗率較大腸埃希菌PDAP更高（P=0.022）。多因素Logistic回歸分析顯示長透析齡是肺炎克雷伯菌PDAP當次治療失敗的獨立危險因素（OR=1.082，95%CI=1.011～1.158，P=0.023）。對肺炎克雷伯菌敏感率最高的5種抗生素是阿米卡星、美羅培南、亞胺培南、哌拉西林、頭孢替坦，均為100%，耐藥率最高的依次是氨芐西林（81.82%）、頭孢唑林（53.33%）、四環素（50.00%）、頭孢噻肟（43.75%）、氯霉素（42.86%）。結論 肺炎克雷伯菌PDAP的預后較大腸埃希菌PDAP差，且長透析齡是肺炎克雷伯菌PDAP治療失敗的獨立危險因素。

關鍵詞：肺炎克雷伯菌；腹膜透析；腹膜炎

中圖分類號： R459.5 文獻標志碼： A 文章編號：1000-503X（2023）02-0227-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15138

Clinical Outcome and Risk Factors of Treatment Failure of Peritoneal Dialysis Associated Peritonitis Caused by Klebsiella Pneumoniae：A Multicenter Study

YUAN Huizhi ZHU Xueyan YANG Liming ZHANG Xiaoxuan4，LI Xinyang XIE Tong ZHAI Jingzhu ZHUANG Xiaohua CUI Wenpeng

ABSTRACT：Objective To investigate the treatment outcomes，prognosis，and risk factors of treatment failure of peritoneal dialysis associated peritonitis （PDAP） caused by Klebsiella pneumoniae，and thus provide clinical evidence for the prevention and treatment of this disease.Methods The clinical data of PDAP patients at four peritoneal dialysis centers from January 1，2014 to December 31，2019 were collected retrospectively.The treatment outcomes and prognosis were compared between the patients with PDAP caused by Klebsiella.pneumoniae and that caused by Escherichia coli.Kaplan-Meier method was employed to establish the survival curve of technical failure，and multivariate Logistic regression to analyze the risk factors of the treatment failure of PADP caused by Klebsiella pneumoniae.Results In the 4 peritoneal dialysis centers，1034 cases of PDAP occurred in 586 patients from 2014 to 2019，including 21 cases caused by Klebsiella pneumoniae and 98 cases caused by Escherichia coli.The incidence of Klebsiella pneumoniae caused PDAP was 0.0048 times per patient per year on average，ranging from 0.0024 to 0.0124 times per patient per year during 2014-2019.According to the Kaplan-Meier survival curve，the technical failure rate of Klebsiella pneumoniae caused PDAP was higher than that of Escherichia coli caused PDAP （P=0.022）.The multivariate Logistic regression model showed that long-term dialysis was an independent risk factor for the treatment failure of Klebsiella pneumoniae caused PDAP （OR=1.082，95%CI=1.011-1.158，P=0.023）.Klebsiella pneumoniae was highly sensitive to amikacin，meropenem，imipenem，piperacillin，and cefotetan，and it was highly resistant to ampicillin （81.82%），cefazolin （53.33%），tetracycline （50.00%），cefotaxime （43.75%），and chloramphenicol （42.86%）.Conclusion The PDAP caused by Klebsiella pneumoniae had worse prognosis than that caused by Escherichia coli，and long-term dialysis was an independent risk factor for the treatment failure of Klebsiella pneumoniae caused PDAP.

Key words：Klebsiella pneumoniae；peritoneal dialysis；peritonitis

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：227-234

腹膜透析作為一種腎臟替代治療方式，對終末期腎臟病患者延緩腎功能進展、提高生活質量具有重要意義。腹膜透析相關性腹膜炎（peritoneal dialysis associated peritonitis，PDAP）為腹膜透析患者最常見的并發癥之一，也是導致其技術失敗的主要原因［1-2］。近年隨著革蘭氏陽性菌PDAP發生率的不斷降低［3］，加強對革蘭氏陰性菌PDAP的管理十分重要。肺炎克雷伯菌作為一種革蘭氏陰性菌，為住院患者產生耐藥性機會性感染的常見原因，該病原菌對青霉素具有天然抗性，通常對多種抗生素具有后天抗性［4］?，F階段對于肺炎克雷伯菌PDAP的研究較少，主要為病例報道。部分病例報道提示由肺炎克雷伯菌導致的PDAP治療效果不佳［5-10］，并且國際腹膜透析協會（International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD）指南對于其導致的PDAP也未提供單獨的治療意見［11-12］。目前唯一一項單中心臨床研究來自我國臺灣［13］，其對肺炎克雷伯菌PDAP的臨床與微生物學特點進行了分析，但缺少對肺炎克雷伯菌PDAP治療失敗的危險因素以及預后的進一步分析。本研究回顧性收集2014年1月至2019年12月4家三甲醫院PDAP患者的臨床資料，通過將肺炎克雷伯菌與革蘭氏陰性菌中檢出率最高的大腸埃希菌［14］相比較，分析肺炎克雷伯菌PDAP的臨床特點及當次治療結果，并分析肺炎克雷伯菌PDAP的預后，應用多因素Logistic回歸模型探究肺炎克雷伯菌PDAP治療失敗的危險因素，為肺炎克雷伯菌PDAP的防治提供臨床證據。

資料和方法

資料來源 回顧性收集2014年1月1日至2019年12月31日在吉林大學第二醫院、吉林市中心醫院、吉林大學第一醫院二部、吉林省一汽總醫院4個腹膜透析中心隨訪的PDAP患者臨床資料，隨訪時間截至2020年1月31日。納入標準：符合2016年ISPD頒布的PDAP診斷標準［11］。排除標準：（1）臨床資料不完整；（2）透析液未培養；（3）透析液培養出真菌、混合菌或培養陰性。本研究已獲得吉林大學第二醫院醫學倫理委員會的批準（倫理審查批號：2020026）。

PDAP的處理流程 及時留取患者第 1 袋渾濁透出液并在 6 h 內送檢，包括白細胞計數和分類、革蘭氏染色及病原學培養。盡量避免留取標本前使用抗生素。推薦使用一代頭孢菌素或萬古霉素聯合三代頭孢菌素或氨基糖苷類抗生素作為PDAP的初始治療方案。根據藥敏結果調整抗生素治療方案。治療時間根據腹膜透析相關感染的防治指南［15］規定2～3周，必要時適當延長。

資料收集 臨床基線資料：包括年齡、性別、透析齡、是否伴有腹痛、PDAP史、抗生素應用史；原發病、合并疾病；當次PDAP發作時的實驗室指標：血白細胞計數，血中性粒細胞計數，血中性粒細胞百分比，血紅蛋白，血白蛋白，血清鉀、鈉、鈣、磷；肺炎克雷伯菌藥敏情況；PDAP當次治療結果：治愈、復發、拔管、PDAP相關性死亡；長期預后：技術失敗、全因死亡、維持腹膜透析。

相關定義

治愈：合理抗生素治療2～3 周，腹膜炎癥狀完全緩解，腹透液轉清，透出液白細胞下降至正常水平［15］。

復發：上一次腹膜炎治療完成4周內再次發生，致病菌與上次相同或者是培養陰性的腹膜炎［11］。

PDAP相關性死亡：發生PDAP 30 d內出現的死亡［16］。

技術失?。夯颊咭蚋鞣N原因導致由腹膜透析轉為長期血液透析（至少3個月）［17］。

治療失?。罕憩F為難治性腹膜炎或出現嚴重合并癥需臨時或永久性轉血液透析治療，或需要拔除透析管，或死亡［18］。

統計學處理 應用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。計量資料使用夏皮洛-威爾克（Shapiro-Wilk）檢驗進行正態性檢驗。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon Mann Whitney檢驗。分類資料以頻次或百分比表示，組間比較采用Symbol`@@χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Logistic回歸分析肺炎克雷伯菌PADP治療失敗的危險因素，將單因素分析中P<0.50的變量納入多因素Logistic回歸模型。生存曲線采用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用Log-rank法進行檢驗。應用Graph Pad Prism 9.3.1軟件作圖。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般資料及肺炎克雷伯菌PDAP發生率 4個腹膜透析中心臨床資料完整的586例患者發生1034例次PDAP，透析液未培養12例次，培養出真菌41例次、混合菌79例次，培養陰性者243例次，最終納入659例次PDAP。革蘭氏陰性菌242例次，其中肺炎克雷伯菌21例次（8.68%），大腸埃希菌構成比最高，98例次（40.50%）（表1）。共隨訪4339患者年，肺炎克雷伯菌PDAP發生率為0.0048次/患者年。2014至2019年肺炎克雷伯菌PDAP發生率在0.0024～0.0124次/患者年。

肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌PDAP臨床特征 兩組患者臨床基線資料、原發病、合并疾病及當次PDAP發作時的實驗室指標差異均無統計學意義（P均>0.05）（表2）。

肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌PDAP當次治療結果及長期預后 兩組患者當次PDAP治療結果差異均無統計學意義（P均>0.05）。中位隨訪時間為11個月，最終兩組患者在技術失敗、全因死亡、維持腹膜透析的比例方面差異均無統計學意義（P均>0.05）（表3）。進一步繪制Kaplan-Meier生存曲線后顯示，肺炎克雷伯菌PDAP的技術失敗率更高（χ2=5.245，P=0.022）（圖1）。

肺炎克雷伯菌PDAP治療失敗的危險因素 將單因素Logistic回歸分析中P<0.50的指標（年齡、女性、腹膜透析齡、PDAP史、合并糖尿病）納入多因素Logistic回歸模型，結果顯示長透析齡（OR=1.082，95%CI=1.011～1.158，P=0.023）是肺炎克雷伯菌PDAP治療失敗的獨立危險因素（表4）。

藥敏結果 肺炎克雷伯菌敏感率最高的5種藥物是阿米卡星、美羅培南、亞胺培南、哌拉西林、頭孢替坦，均為100%，耐藥率最高的依次是氨芐西林（81.82%）、頭孢唑林（53.33%）、四環素（50.00%）、頭孢噻肟（43.75%）、氯霉素（42.86%）。其中多重耐藥菌3例次，占14.29%。

討 論

本研究是針對肺炎克雷伯菌PDAP的多中心臨床研究，結果顯示肺炎克雷伯菌PDAP的預后較大腸埃希菌PDAP差，且長透析齡是肺炎克雷伯菌PDAP治療失敗的獨立危險因素。

肺炎克雷伯菌具有較厚的莢膜，大多都有菌毛，無芽孢和鞭毛，廣泛存在于土壤、地表水等自然環境中。作為一種機會性致病菌，肺炎克雷伯菌主要集中在人體胃腸道，少數存在于鼻咽部［19］。通過拉絲實驗，可將肺炎克雷伯菌分為經典肺炎克雷伯菌與高毒力肺炎克雷伯菌［20］。經典肺炎克雷伯菌是醫院獲得性感染的常見致病菌，常定植于口腔、皮膚、消化道黏膜和醫療設備的表面，在患有糖尿病和惡性腫瘤等免疫功能低下的人群中，可引起重癥肺炎、泌尿系感染、呼吸道感染等［19］；與經典肺炎克雷伯菌比較，高毒力肺炎克雷伯菌較易引起社區性感染，常見于健康的年輕個體，且較易引起侵襲性感染，如肝膿腫、眼內炎、腦膜炎等［21-22］。肺炎克雷伯菌的毒力因子主要包括莢膜多糖、脂多糖、菌毛及鐵載體系統，幫助肺炎克雷伯菌克服機械和化學屏障，逃避宿主的體液免疫和細胞免疫的識別。

本研究顯示2014至2019年肺炎克雷伯菌發生率在0.0024～0.0124次/患者年。雖然近幾年腹膜透析連接技術不斷提高，但對肺炎克雷伯菌PDAP缺少針對性預防措施可能為肺炎克雷伯菌PDAP發生率居高不下的原因之一。對于腹膜透析患者，腸道感染或便秘時肺炎克雷伯菌可通過腸壁或淋巴途徑進入腹腔，對于同時合并肺炎或其他部位感染的患者，肺炎克雷伯菌可通過血源性途徑侵犯腹膜，尚有部分患者因操作不規范，使空氣或黏膜表面的肺炎克雷伯菌通過腹膜透析導管進入腹腔，而腹膜透析液是細菌的良好培養基，極易引起肺炎克雷伯菌PDAP。因此，肺炎克雷伯菌PDAP的發生可能與接觸污染、導管出口處感染、便秘或結腸炎有關［23-25］，及時更換污染的導管、糾正便秘及禁止不潔飲食、預防性應用抗生素是較為有效的預防措施。本研究提示在242例次革蘭氏陰性菌感染中，大腸埃希菌最常見，其次為肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌。本研究肺炎克雷伯菌占革蘭氏陰性菌的比例低于Zeng等［26］和張道法等［27］的研究結果，可能與上述研究之間的年代與地區差異等有關。此外，本研究顯示肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌PDAP的臨床基線資料、原發病、合并疾病及當次實驗室指標差異均無統計學意義，這給早期識別肺炎克雷伯菌PDAP帶來了困難。

本研究表明肺炎克雷伯菌組的拔管率高于大腸埃希菌組，這與Lin等［13］的研究結果一致。本研究還報道了肺炎克雷伯菌PDAP的長期預后，Kaplan-Meier生存曲線顯示，肺炎克雷伯菌組的技術失敗率明顯高于大腸埃希菌組，可能與肺炎克雷伯菌易形成生物膜有關［19，28］。研究表明 60%～ 80%的細菌感染是由細菌形成生物膜引起的［28］，肺炎克雷伯菌生物膜的形成經歷了細胞的黏附、小菌落的形成、成熟和最終作為無限增殖細胞進行繁殖［19］。臨床上最明顯的肺炎克雷伯菌生物膜形成于導管和內部器械的內表面［29］。肺炎克雷伯菌生物膜形成可導致肺炎克雷伯菌在呼吸道、胃腸道和尿路的定植，可促進其在許多醫療條件下的定植，包括留置醫療器械、上呼吸道感染、腹膜炎和泌尿生殖系統感染［30］，并促進侵襲性感染的發展（尤其是在免疫缺陷患者中）［19］。對于腹膜透析患者，腹膜透析導管無疑增加了肺炎克雷伯菌的定植機會。細菌種群也可以通過生物膜的形成在宿主內的惡劣條件下存活［31］。賈雯等［28］的研究表明，生物膜的形成與設備相關感染及慢性感染有直接關系，而菌毛、多糖、群體感應系統及外排泵均可調控肺炎克雷伯菌生物膜的形成，其中Ⅲ型菌毛的亞單位MrkA主要黏附于非生物材料表面，啟動肺炎克雷伯菌在留置的導管上形成生物膜［32］，從而使其對宿主防御機制的抵抗力增強，臨床常規抗菌治療無效［33-34］，生物膜的形成也與肺炎克雷伯菌耐藥性密切相關［19，33］，并可促進細菌間耐藥基因的水平傳播［35-37］，從而加大肺炎克雷伯菌的治療難度，臨床上可能導致難治性腹膜炎的發生，此外，肺炎克雷伯菌通過生物膜定植后產生反復感染，都成為長期預后中技術失敗的重要原因。以上結果提示肺炎克雷伯菌PDAP的預后較大腸埃希菌更差，因此需要給予肺炎克雷伯菌PDAP足夠的重視。中國腹膜透析相關感染防治專家組建議，對于大腸埃希菌，推薦抗生素留腹療程達3周以減少復發率和重現率，對于肺炎克雷伯菌的抗生素使用療程建議通常為2～3周［15］；ISPD指南建議，對于腸道革蘭氏陰性菌的抗生素使用療程均為至少3周［11-12］?，F階段，對于肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌PDAP的復發率和重現率是否存在差異缺少相關的研究，且更可能發生難治性腹膜炎可能成為肺炎克雷伯菌PDAP預后更差的原因之一，因此，需要通過進一步研究判斷兩組患者難治性腹膜炎的比例有無差異，是否有必要完善肺炎克雷伯菌PDAP的抗生素治療方案還需進行進一步探索。本課題組前期研究表明，長透析齡是首次PDAP治療失敗的獨立危險因素［38］。本研究顯示透析齡每增加１個月，肺炎克雷伯菌PDAP治療失敗的風險增加8.2%。可能原因為長期使用非生理性腹膜透析液導致腹膜處于微炎癥狀態［39-41］，可通過免疫和非免疫機制刺激腹腔免疫細胞產生多種炎性介質和細胞因子，破壞腹膜結構及防御功能，從而使治療失敗率升高。因此，對于長透析齡患者，更應警惕肺炎克雷伯菌PDAP。

本研究藥敏結果顯示，肺炎克雷伯菌對阿米卡星、美羅培南、亞胺培南、哌拉西林、頭孢替坦5種藥物的敏感率均為100%，提示臨床醫生盡量選用。與本研究不同的是，Lin等［13］的研究結果顯示肺炎克雷伯菌對頭孢唑林和頭孢噻肟敏感性較高，不同年代、不同地區甚至不同腹膜透析中心病原菌流行特點不同及近年對抗生素的使用指征更加嚴格成為本研究與Lin等［13］的研究結果不同的主要原因。耐藥率最高的5種藥物依次是氨芐西林、頭孢唑林、四環素、頭孢噻肟和氯霉素，應盡量避免。肺炎克雷伯菌可通過以下機制產生耐藥性［19，42-43］：（1）細胞通透性的改變；（2）形成生物膜；（3）產生氨基糖苷類修飾酶；（4）產生超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBL）；（5）產生碳青霉烯酶。其中對于指導治療意義較大的為后兩種機制。以往有學者報道過產生ESBL的肺炎克雷伯菌PDAP［9-10］，對于頭孢類及氨基糖苷類抗生素治療無效者，成功的治療方案為碳青霉烯類藥物，如美羅培南、亞胺培南，是對抗ESBL分離物的最可靠的抗菌劑，因為它們對ESBL的水解活性具有抗性［43］。近年，隨著臨床上碳青霉烯類抗菌藥物的大量使用，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的檢出率逐年升高，對于產生碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌PDAP也有報道［5-6］。而產生碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌幾乎對所有的β-內酰胺類抗生素都耐藥，替加環素和多黏菌素成為治療耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的最后選擇［43-44］。以上藥敏結果僅反映本地區耐藥情況，臨床工作中，制定抗感染方案應具有地區、腹膜透析中心特異性。

本研究存在一定局限性。（1）為回顧性研究，無法避免信息偏倚；（2）由于樣本量的限制，藥敏結果未進行分組，如產生ESBL類、碳青霉烯酶類。

綜上，肺炎克雷伯菌PDAP發生率在2014至2019年無明顯下降趨勢，且早期識別具有一定的困難，對于長透析齡患者更應該警惕治療失敗的風險。相對于大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌PDAP的技術失敗率更高，以上結果均提示臨床醫生應積極預防肺炎克雷伯菌PDAP。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-06-01）

基金項目：吉林省衛生健康委員會基金（2018FP031）