四聯方案預防含順鉑方案多日化療致惡心嘔吐的效果和安全性研究

摘要：目的 評價四聯方案預防含順鉑方案多日化療所致惡心嘔吐（CINV）的有效性和安全性。方法 選取以含順鉑藥物進行化療的112例惡性腫瘤患者。以隨機數字表法將患者分為試驗組與對照組，每組56例。對照組接受含有順鉑的化療方案時給予三聯方案（福沙匹坦雙葡甲胺+鹽酸昂丹司瓊+地塞米松），試驗組在對照組基礎上給予含奧氮平的四聯方案。觀察2組惡心及嘔吐發生情況、生活質量［嘔吐生活功能量表（FILE）］及焦慮抑郁［醫院焦慮抑郁量表（HADS）］的變化。結果 開始化療后1～9 d，試驗組惡心、嘔吐發生率低于對照組，試驗組延遲期惡心、嘔吐發生率低于對照組（P＜0.05）；開始化療后9 d，試驗組FILE的惡心、嘔吐及總分高于對照組（P＜0.05）；2組開始化療后1、9 d焦慮、抑郁評分及不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 四聯止吐方案可提高對含順鉑多日化療方案致CINV的控制率，尤其是針對延遲性惡心、嘔吐的控制，改善患者化療期間的生活質量，且安全性較好。

關鍵詞：順鉑；抗腫瘤聯合化療方案；惡心；嘔吐；藥物評價

中圖分類號：R730.53 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20231669

Effect and safety of quadruple regimen in preventing multi-day cisplatin-based chemotherapy induced nausea and vomiting

QIN Hanlin， HU Changlu△， ZHAO Yamei， NIU Weina

The Fourth Ward of Medical Oncology， Anhui Provincial Cancer Hospital， Hefei 230031， China

△Corresponding Author E-mail： 13955116061@139.com

Abstract： Objective To evaluate the effectiveness and safety of quadruple regimen in preventing multi-day cisplatin-based chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV）. Methods A total of 112 patients with malignant tumors who underwent cisplatin-based chemotherapy. According to the random number table method， patients were divided into the experimental group and the control group， with 56 cases in each group. The control group received cisplatin-based chemotherapy and triple therapy of fosapreitant dimeglumine， ondansetron hydrochloride and dexamethasone tablets. On this basis， the experimental group was given quadruple therapy containing olanzapine tablets. The occurrence of nausea and vomiting， as well as changes in FLIE and HAD scores were observed in both groups. Results The incidence of nausea and vomiting was lower from day 1 （D1） to day 9 （D9） after the beginning of chemotherapy in the experimental group than that in the control group （P＜0.05）. The incidence of nausea and vomiting in the experimental group was lower than that in the control group . On D9 after the beginning of chemotherapy， the nausea score， vomiting score and total score of FILE were higher in the experimental group than those in the control group （P＜0.05）. There were no significant differences in depression or anxiety score and incidence of adverse reactions on D1 and D9 after the beginning of chemotherapy between the two groups （P＞0.05）. Conclusion The quadruple antiemetic regimen can improve the control rate of CINV induced by multi-day cisplatin-based chemotherapy， especially for the control of delayed nausea and vomiting， and improve the quality of life of patients" during chemotherapy， with good safety.

Key words： cisplatin; antineoplastic combined chemotherapy protocols; nausea; vomiting; drug evaluation

化療所致惡心嘔吐（chemotherapy induced nausea vomiting，CINV）是惡性腫瘤化療期間最常見的不良反應，其影響因素較多，其中化療藥物是最重要的因素。順鉑作為廣譜抗腫瘤藥物應用廣泛，同時也屬于高致吐性化療（highly emetogenic chemotherapy，HEC）藥物［1］。當前含順鉑化療方案是臨床多種惡性腫瘤常用的化療方案，因此預防HEC藥物引起的CINV對于保障化療效果和改善患者生活質量的意義重大［2］。化療藥物及代謝產物能對患者血液及腦脊液產生影響，進而刺激神經遞質產生，激活機體化學感受器觸發區與邊緣腦通路，引起惡心嘔吐［3］。預防HEC藥物單日化療引起的CINV中，含有奧氮平、神經激肽-1受體拮抗劑（neurokinin-1 receptor antagonists，NK-1 RA）、5-羥色胺3受體拮抗劑（5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonist，5-HT3RA）與糖皮質激素類藥物的四聯止吐方案優于不含奧氮平的三聯止吐方案［4］。然而，當前對于接受HEC藥物多日化療的CINV預防，含奧氮平四聯方案是否仍優于傳統的三聯方案尚存爭議。鑒于此，本研究旨在探討應用含奧氮平四聯方案對比三聯方案預防含順鉑多日化療引起的CINV的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年10月—2022年12月安徽省腫瘤醫院收治的以含順鉑的藥物進行化療的112例惡性腫瘤患者為研究對象。納入標準：（1）年齡18～75歲。（2）細胞學或組織學確診為惡性實體腫瘤。（3）均計劃接受含順鉑（3 d總劑量≥75 mg/m2）的高致吐化療方案。（4）美國東部腫瘤協作組（ECOG）［5］體力狀態評分0～2分。（5）預期生存期≥3個月。（6）能閱讀、理解和完成研究調查問卷及日志。排除標準：（1）言語交流障礙、嚴重情緒障礙、精神障礙。（2）目前酗酒或使用大麻、可卡因等違禁藥物。（3）妊娠期、哺乳期、經期女性。（4）合并肝腎功能不全。（5）存在癥狀性的原發性或轉移性中樞神經系統惡性腫瘤。（6）合并活動性感染（如肺炎）或嚴重消化道疾病、糖尿病酮癥酸中毒等疾病。（7）入組前24 h內出現嘔吐、干嘔或惡心等。（8）入組前48 h內使用止吐劑、具有潛在止吐成分的草藥、苯二氮類藥物或阿片類制劑治療（三唑侖、替馬西泮或咪達唑侖每日單次服用除外）等對本研究結果有影響的藥物。（9）研究前1周內或研究開始后1—6 d接受腹部或盆腔放療，曾接受NK-1 RA治療，順鉑化療期間接受干細胞補救治療。（10）研究前4周內參與其他臨床試驗。以隨機數字表法將患者均分為對照組與試驗組，各56例。2組年齡、性別、合并暈動癥、女性既往孕期有妊娠反應史、飲酒史（飲酒時間≥5年，且酒精量男性≥40 g/d、女" 性≥20 g/d）、吸煙史（吸煙時間≥10年，且吸煙≥300支/年或吸煙≥20支/d）、既往有化療嘔吐史、首次化療比例差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究通過本院倫理委員會審批（倫理審批號：2020第56號），研究對象對本次調查的目的及意義知情同意。

1.2 治療方法 所有患者均使用含有順鉑［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字：H20073652、H20073653，規格：10 mg/瓶、20 mg/瓶］的化療方案，順鉑使用劑量按照75 mg/m2計算的總劑量分3 d輸注完。預防CINV用藥方案：化療前1 h靜脈滴注福沙匹坦雙葡甲胺［江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字：H20193289，規格：0.15 g/瓶（按C23H22F7N4O6P計）］0.15 g，輸注時間20～30 min，僅化療首日使用；化療前30 min靜脈滴注鹽酸昂丹司瓊注射液［北京世橋生物制藥有限公司，國藥準字：H20213743、H20213744，規格：2 mL∶4 mg，4 mL∶8 mg（按C18H19N3O計）］8 mg，輸注時間不低于15 min，使用時間為化療第1—3天；輸注鹽酸昂丹司瓊注射液同時口服地塞米松片（廣東南國藥業有限公司，國藥準字：H44024618，規格：0.75 mg/片）6 mg，于化療第1—5天口服。試驗組在此基礎上每天睡前口服奧氮平片（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字：H20052688，規格：5 mg/片）5 mg。

1.3 觀察指標

1.3.1 惡心、嘔吐 開始化療后1～9 d清晨記錄患者有無惡心、嘔吐發生，根據發生時間將惡心、嘔吐按照美國國家癌癥研究所通用不良反應事件評價標準（CTCAE）4. 0版［6］分為急性期（開始化療后1～3 d）和延遲期（開始化療后4～8 d），同一患者以首次出現惡心或嘔吐分入相應期計數。

1.3.2 生活質量評價 于開始化療后1 d（D1）、9 d（D9）清晨采用嘔吐生活功能量表（functional living index emesis，FILE）［7］評估患者治療前、治療8 d時的生活質量，量表包含惡心9個條目、嘔吐9個條目，總分18～126分，得分越高表明生活質量越好。

1.3.3 焦慮抑郁 于D1和D9時采用醫院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）［8］評估患者的焦慮抑郁情況，量表包含焦慮7個條目、抑郁7個條目，每個條目按0～3分4級評分，總分0～42分，得分越高表明焦慮或抑郁程度越嚴重。

1.3.4 不良反應 記錄治療期間2組患者與CINV預防治療相關的不良反應，包括便秘、呃逆、食欲下降、乏力、嗜睡、頭暈等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用[[x] ±s]表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗，組內對比采用配對t檢驗。非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，組內對比采用Wilcoxon符號秩檢驗。計數資料的描述采用例或例（%）表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組CINV發生情況比較 開始化療后1～9 d，試驗組惡心、嘔吐發生率低于對照組，其中延遲期惡心、嘔吐發生率低于對照組（P＜0.05），2組急性期惡心、嘔吐比例差異均無統計學意義，見表2。

2.2 2組FILE評分比較 與D1時比較，D9時2組惡心、嘔吐評分及總分降低（P＜0.05）；D9時，試驗組惡心、嘔吐評分及總分均高于對照組（P＜0.05），見表3。

2.3 2組HADS評分比較 D1、D9時2組間焦慮、抑郁維度評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與D1時比較，D9時2組HAD量表中焦慮、抑郁評分降低（P＜0.05），見表4。

2.4 2組不良反應比較 2組主要不良反應包括便秘、呃逆、食欲下降、乏力、嗜睡，多數較輕微，無3級以上嚴重不良反應，停藥后逐漸減輕或消失，未發生因嚴重不良反應而致終止治療情況。2組各項不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

3 討論

近年來，如何處理HEC方案所致的惡性嘔吐是腫瘤化療領域的研究熱點。目前針對CINV臨床常用NK-1 RA聯合5-HT3 RA、地塞米松的標準三聯方案［9］。奧氮平是5-羥色胺/多巴胺受體拮抗劑，其進入體內后能快速釋放有效成分，阻斷多種神經遞質與多巴胺 D1/D2/D3/D4受體、5-羥色胺受體等結合，發揮止吐作用［10］。當前國外MASCC/ESMO［11］、ASCO［12］指南及國內《中國腫瘤藥物治療相關惡心嘔吐防治專家共識（2022年版）》［13］均已相繼推薦含奧氮平的四聯方案作為標準的預防單日化療止吐方案之一，但該方案對于含順鉑多日化療引起的CINV的有效性和安全性還有待探究。

Qin等［14］研究認為，順鉑作為惡性腫瘤疾病常用的化療藥物之一，也是誘發CINV最常見的HEC藥物。CINV對接受多個周期HEC方案患者的化療依從性、治療效果及生活質量產生嚴重影響。CINV的發生機制主要是通過中樞通路的神經遞質（主要為P物質）與神經激肽-1（NK-1）受體結合發揮作用，誘發嘔吐反射，與延遲期CINV有關；同時通過外周通路的神經遞質（主要由5H-T3）調節，與急性期CINV有關［15］。本研究結果顯示，試驗組開始化療后1～9 d惡心、嘔吐，尤其是延遲期惡心、嘔吐發生率低于對照組，提示四聯止吐方案可提高含順鉑多日化療的HEC方案CINV控制率，尤其是針對延遲性惡心、嘔吐的控制，可能原因為奧氮平能直接作用于人體中樞神經系統中的多個皮質受體，有效抑制了組胺、多巴胺、5-HT3受體。當前遲發性CINV的發生機制尚未明晰。Patel等［16］研究認為其與P物質介導、胃腸動力失衡、血腦屏障受損及腎上腺素分泌等因素關系密切。本研究結果顯示，D9時試驗組FILE量表中惡心、嘔吐維度評分及總分均高于同時期對照組，表明含奧氮平的四聯止吐方案有助于提高患者化療期間的生活質量。Navari等［17］研究認為，使用奧氮平與阿瑞吡坦三聯止吐方案可改善患者FILE評分，與本研究結果一致。主要原因是含有奧氮平的四聯止吐方案能有效緩解患者惡心、嘔吐癥狀，且奧氮平、地塞米松聯用能發揮協同增效作用，進一步提高抗炎作用，且對患者消化道黏膜具有保護作用，從而促進患者生活質量提高［18］。

在患者焦慮、抑郁情緒及藥物安全性方面，本研究中2組HADS量表焦慮和抑郁評分、各項不良反應發生率比較差異無統計學意義，2組均未出現3級以上嚴重不良事件，均未出現因不能耐受藥物不良反應停藥，提示四聯方案預防含順鉑方案多日化療所致惡心嘔吐與三聯方案對患者情緒及安全性的影響程度相當，也表明四聯方案作為預防CINV在中國人群中具有較好的安全性。試驗組出現4例嗜睡患者，考慮與服用奧氮平有關，嗜睡是奧氮平主要的不良反應之一，多為輕中度［19］；減輕該癥狀的應對措施是睡前口服奧氮平。

綜上所述，四聯止吐方案可提高含順鉑多日化療的HEC方案CINV控制率，尤其是針對延遲性惡心、嘔吐的控制，改善患者化療期間的生活質量，且該方案不良反應輕微，是一種不良反應小、安全性高的預防CINV方案，值得進一步推廣。

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（2023-11-02收稿 2023-12-20修回）

（本文編輯 陸榮展）