鈉－葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑對急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療術后主要不良心血管事件發生的影響：一項Meta分析

【中圖分類號】 R542.22 【文獻標識碼】 AD0I： 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0470

Impact of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors on Major Adverse Cardiovascular Events Following PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction：a Meta-analysis

DENG Yifan1，2，3，HE Shenghu1，3，ZHANG Jing1，2，3，4*，ZHU Li² ，5*

1.DepartmentofCardiovascular Medicine，NorthernJiangsu People's Hospital，Yangzhou225oo1，Chin

2.Medical Collegeof Yangzhou University，Yangzhou 225oo1，China

3.NorthernJiangsu People'sHospitalAffiliated toYangzhou University，Yangzhou225ool，China

4.The Yangzhou Clinical Medical College of Xuzhou Medical University，Yangzhou 225Oo1，China

5.Department ofCardiovascular Medicine，Taizhou People's Hospital，Taizhou 2253oo，China

Corresponding authors：ZHANGJing，Chiefphysician； E -mail：zhangjingyjs@163.com

ZHULi，Chief physician/Doctoral supervisor； E -mail：tzheart@126.com

【Abstract】BackgroundSodium-glucose cotransporter 2 inhibitors（SGLT2i）have been proven to effectively improve the prognosis of patients with heart failure，chronic kidneydisease，and diabetes in thecontextof cardiovascularrenal-ndocrinecordinatedmanagement.However，theclinicalbenefitsofSGLT2iinpatientswithacutemyocardialinfarction （AMI）remain controversial.ObjectiveTo investigate the impact of SGLT2i on the incidence of major cardiovascular adverseevents（MACEs） in AMI patients after percutaneous coronary intervention（PCI）.MethodsRelevant studies on the useofSGLT2i inAMIpatients post-PCIwere identifiedthroughasearchofthePubMed，Webof Science，andEmbase databases.Tworesearchers independentlyscreenedthestudies，extracteddata，and assessd theriskof bias.Meta-analysis wasconducted using STATA16.Osoftware.ResultsAtotalof 8studies involving16643AMI patientswere included in this analysis.Comparedtoconventionalsecondary preventionafterPCI，theaditionofSGLT2ididnotreducetheallcausemortality （OR=0.88，95%CI=0.61-1.29，P=0.052），cardiovascular mortality（OR=1.04， 95%CI=0.83-1.30， P =0.735）， all-cause readmission rate（OR=1.00，95%CI=0.91-1.14， P =0.952），or the incidence of revascularization（OR=0.87， 95%CI=0.58-1.30，P=0.486）.However，itsignificantlyreducedtherateof heartfailure-relatedreadmissioninAMpatients （OR=0.71，95%CI0.6-0.83，Plt;0.Ol）anddidnotincreasetheincidenceofseveredrug-relatedadversereactions（OR=0.99， 95%CI=0.91-1.09，P=0.903）.ConclusionTheaditionofSGLT2icansafelyand efectivelyreducetheincidenceof heart failure-elatedreadmision inAMI patientspost-PCI.However，itsimpactonother MACEsstillrequiresfurtherhigh-quality randomized controlled trials for validation.

【Key Words】Myocardial infarction；Revascularization； Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors；Percutaneous coronary intervention；Major adverse cardiovascular events

目前，心血管疾病已然成為了嚴重危害人類健康的罪魁禍首，《中國心血管健康與疾病報告2023》指出2022年我國共收治急性心肌梗死（AMI）住院患者103.4萬人次，總體發病率為79.7/10萬（年齡標化率為55.8/10萬），其中男性和女性發病率分別為99.0/10萬、60.1/10萬[1]。盡管AMI患者在接受有效的血運重建和二級預防用藥治療后，其預后能夠得到有效的改善，但仍部分患者在術后一年出現主要不良心血管事件（MACEs）［2]。因此，安全有效改善AMI患者預后，降低MACEs的發生是目前研究的熱點。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）是一種新型口服降糖藥，可作用于腎臟近曲小管上的鈉－葡萄糖共轉運蛋白（SGLT）2和SGLT1受體，抑制葡萄糖的重吸收［3-4]最近有臨床隨機試驗發現SGLT2i能對心血管疾病和腎臟疾病發揮一定的防治作用，并且這種作用可能會擴大到非糖尿病人群，但是其對AMI患者的預后能否帶來獲益仍具有一定的爭議[5］。因此，本研究納入了8項研究，針對SGLT2i對AMI患者PCI術后MACEs發生率的影響進行探討，以期為改善AMI患者預后提供新的治療方案。

1資料與方法

本研究遵循了系統評價和Meta分析的PRISMA指南[6]

1.1文獻檢索

使用英文關鍵詞和其所有同義詞（（SGLT2iOR \"Sodium Glucose Co-transporter 2 inhibitor\" OR

Empagliflozin OR Dapagliflozin OR Canagliflozin ORBexagliflozin ORErtugliflozin）AND（acute myocardialinfarction OR acute coronary syndrome OR STEMI ORNSTEMI OR ST segment elevation myocardial infarctionOR non-ST segment myocardial infarction ）AND（percutaneous coronary intervention OR PCI OR \"coronaryarteryrevascularization\"OR\"coronaryrevascularization OR\"coronary artery by passgrafting\"OR CABG））進行組合檢索PubMed、Webof science、Embase，僅限英文文獻，檢索時間為數據庫建庫至2024年5月，并且通過閱讀文獻進行二次檢索。

1.2文獻篩選

所有文獻依據檢索式收集并剔除重復文獻后，由2名研究者對文獻進行篩選。篩選首先經過閱讀文章標題和摘要確定文獻和主題相關性，隨后對全文進行審查，所有人選文獻需符合納入和排除標準。具體檢索和篩選過程見圖1。

納人標準：（1）隨機對照試驗或觀察性研究。（2）研究人群為經診斷為AMI且需要血運重建（經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術）患者。其中對照組患者為術后依據病情規律服用冠心病二級預防藥物［抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ACEI/ARB/ARNI）等藥物」，研究組則為術后在冠心病二級預防藥物治療的基礎上加用SGLT2i。（3）研究中需明確告知入組患者診斷、一般資料、治療方式、藥物種類和劑量等。

排除標準：（1）樣本量 lt;10 例；（2）重復發表的文獻；（3）文章類型為會議摘要、綜述、評論、病例報告、細胞或動物研究；（4）未詳細描述人群選擇、MACEs、并發癥具體種類和數量且聯系作者無法獲取相關信息的文獻。

1.3資料提取

由2名研究者先分別單獨依據納入、排除標準進行文獻及數據提取，然后再進行交叉比對，提取的數據如下，（1）納入研究的基本信息：第一作者、發表年份、入組標準等；（2）人組患者的基本信息和治療細節：患者人數、年齡、性別、既往史、隨訪時間、手術方式和相關藥物信息等；（3）結局指標：全因死亡率、心源性死亡率、全因再入院率、心力衰竭入院率、二次血運重建發生率和藥物不良事件發生率；（4）偏倚風險評價的相關要素。

1.4 統計學方法

采用文獻管理軟件EndNoteX9對文獻進行歸納整理。使用Excel軟件進行數據提取管理、統計和描述性分析結局指標。采用Stata16.0軟件對納入研究的MACEs進行匯總分析，其中比值比（OR）用來評估不同治療方式對MACEs發生率影響的差異。基于 I² 定量判斷異質性大小。 I² 值 gt;75% 、 75%～50% 和 lt;25% 分別代表高、中、低異質性。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析，反之采用隨機效應模型。若各研究結果間存在統計學異質性，采用亞組分析、敏感性分析以及剪補法進一步判斷異質性來源。采用漏斗圖、Egger's檢驗分析發表偏倚。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果和納入研究的基本特征

根據納入和排除標準，共納入了8篇文獻[7-14]均為接受急診經皮冠狀動脈介人治療（PCI）術的AMI患者，具體檢索過程如圖1。共計16643例AMI的患者納入了本研究，其中6964例患者在術后在常規治療的基礎上加用了SGLT2i。納入研究的基線資料、服藥情況等見表1。

2.2MACEs發生率對比

2.2.1全因死亡率對比。共5項研究報道了全因死亡率810-12.14]，各項研究間存在一定的異質性（I2=57.40%），選用隨機效應模型進行Meta分析發現：相較于常規二級預防用藥，SGLT2i不降低患者全因死亡率（ OR=0.88 95%CI=0.61～1.29 ， P=0.052 ），見圖 2A ○

2.2.2心源性死亡率對比。共4項研究報道了心源性死亡率[8-I]，各項研究間不存在異質性（ I²=0 ），選用固定效應模型進行Meta分析發現：相較于常規二級預防用藥，SGLT2i不降低患者心源性死亡率（ OR=1.04 95%CI=0.83～1.30 ， P=0.735 ），見圖2B。

2.2.3全因再入院率對比。共3項研究報道了全因再入院率[8，10-11]，各項研究間存在中度異質性（ I²=55.80% ），選用隨機效應模型進行Meta分析發現：相較于常規二級預防用藥，SGLT2i不降低患者全因再入院率（ OR=1.00 ， 95%CI=0.91～1.14 ， P=0.952 ），見圖2C。

2.2.4心力衰竭再人院率對比。共6項研究報道了心力衰竭再入院率[8，10-14]，各項研究間存在較低異質性（ I²=19.90% ），選用固定效應模型進行Meta分析發現：相較于常規二級預防用藥，SGLT2i可降低患者心力衰竭再入院率（ OR=0.71 ， 95%CI=0.60～0.83 ， Plt;0.01 ），見圖2D。

2.2.5二次血運重建率對比。共4項研究報道了次血運重建率[8-9，12，14]，各項研究間存在較低異質性C I²=44.50% ），選用隨機效應模型進行Meta分析發現：相較于常規二級預防用藥，SGLT2i不降低患者二次血運重建率（ OR=0.87 ， 95%CI=0.58～1.30 ， P=0.486 ），見圖2E。

2.3藥物不良事件發生率對比

共4項研究報道了重度藥物不良事件[8，10-11，13]，各項研究間存在較低異質性（ I²=10.30% ），選用固定效應模型進行Meta分析發現：相較于常規二級預防用藥，SGLT2i不降低患者藥物不良事件發生率（ OR=0.99 95%CI=0.91～1.09 ， P/=0.903 ），見圖2F。

2.4偏倚檢驗

對上述結果中存在中重度異質性的研究進行偏倚檢驗。其中全因死亡率（Egger's檢驗 P=0.84 ）、全因再

入院率（ P=0.882 ）和二次血運重建率（ P=0.998 ）漏斗圖和Egger's檢驗均提示上述結果存在較低偏倚可能性，證實Meta分析結果的穩健性（圖3）。

3討論

通過血運重建快速恢復心肌血供是所有梗阻性AMI首選的治療方式，術后的二級預防可有效降低病變進展、心力衰竭或者二次血運重建等MACEs的發生。但一項回顧性研究發現：經過有效的二級預防后，AMI第1年病死率約為 27% ，并且10年再發AMI率幾乎為1年內的3倍，部分患者可能反復出現MACEs，所以AMI患者接受PCI術后進一步完善二級預防更加重要［15］。SGLT2i作為心腎代謝一體化管理背景下的藥物，被證實對于糖尿病、慢性腎臟疾病、心力衰竭、心房顫動等疾病均有一定的防治作用，其對于AMI患者尤其是接受血運重建治療患者的臨床獲益仍不明朗。本研究發現，在常規二級預防用藥的基礎上加用SGLT2i可以安全、有效地降低AMI患者血運重建后因心力衰竭再入院率，但是對于該類患者術后全因死亡率、心源性死亡率、全因再人院率和二次血運重建率的發生無明顯獲益。

SGLT2是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白，位于近曲小管第一段S1和S2區域的管腔側，是腎單位內葡萄糖重吸收的主要位點，可將總尿糖重吸收的 90% 以上。

而SGLT2i能夠有效與SGLT2受體相結合，抑制其葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖閾值，促進尿糖的排泄[16]。SGLT2i起初作為糖尿病的治療藥物而應用于臨床，而隨著一系列臨床隨機對照研究和循證醫學證據的出現，其臨床應用指征進一步擴增至非糖尿病人群中。在VOORS等［17]關于急性心力衰竭預后的隨機對照研究中，相較于安慰劑組，達格列凈組能夠在 90d 內降低患者堪薩斯城心肌病問卷總癥狀評分以及MACEs事件的發生率（ OR=1.36 ， P=0.0054 ），而且這種優勢比在急性心力衰竭狀態（新發與失代償性慢性心力衰竭）、有無糖尿病、年齡、性別、地理區域、腎功能、心房顫動狀態和左心室射血分數分組的亞組分析中保持一致。除此之外，SGLT2i對于多系統疾病均有潛在的治療效果。這不僅得益于血糖降低帶來的益處，更多是由于SGLT2i對于內皮細胞功能、炎性反應、細胞代謝的調控作用。在慢性腎損傷的動物模型中，達格列凈組的大鼠可在服藥10d內有效降低肌酐清除率并顯著降低了腎血流阻力，進一步研究后發現達格列凈可在短期內改善近端小管的超微結構異常，對線粒體功能（有效逆轉了線粒體異常，包括裂變增加、線粒體自噬改變、代謝功能障礙和促凋亡信號傳導）和內皮細胞功能（一氧化氮合酶）和炎癥反應均有一定的調控作用[18]

2023年美國心臟協會提出了心-腎－代謝綜合征注：A全因死亡，B心源性死亡，C全因再入院，D因心力衰竭再入院，E二次血運重建，F藥物不良事件。

（CKM）新概念，認為三者擁有共同的病理生理機制，通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感系統相互作用并加速疾病進展，單獨聚焦于一個系統或器官的管理，難以將殘留危險因素進行扼制，SGLT2i的出現則有可能改善這一困局[19]。DECLARE-TIMI 58研究隨訪了來自33個國家共計17160例合并心血管危險因素或已確診心血管疾病的T2DM患者，發現達格列凈顯著降低心力衰竭住院或心血管死亡復合終點的 17% （ HR=0.83 P=0.005 ），本研究與之相似。而達格列凈組腎臟特異性結局以及終末期腎病或腎性死亡風險均顯著降低（ HR=0.53 ， HR=0.41 ）［20]。在AMI患者中，心肌會受到缺血、缺氧帶來的損傷甚至壞死，在恢復血運后同樣會繼發性誘導心肌的損傷被稱為缺血-再灌注損傷，繼而出現細胞和心肌功能異常等連鎖反應，這同樣也是

MACEs頻發的原因之一。本研究主要發現：SGLT2i能明顯改善AMI患者心力衰竭再人院率，EMMY [10]和LEE等［2I]的研究結果與之相似，在EMMYtrial中，對AMI患者發病 ^72h 內進行了恩格列凈的治療并維持了26周，其中恩格列凈組患者相較于安慰組患者N-末端B型利鈉肽原降低 15% （ P=0.026 ），在第26周時恩格列凈組相關心室重構指標左心室收縮末期容積和左心室舒張末期容積變化也較小，由此可見使用SGLT2i可在早期對AMI患者的心功能恢復、心臟重構起到了積極的作用[1o]。但是在EMMYtrial和本研究中均發現SGLT2i的應用并沒有顯著降低AMI患者的全因死亡率和全因再人院率，而在KWON等[12]的研究卻發現SGLT2i能夠有效降低AMI患者死亡等MACEs的發生率，一方面可能是與EMMYtrial納入了大面積AMI的危重患者，另一方面是本研究及EMMYtrial（約68%）納入了非2型糖尿病的AMI患者，而KWON等[12]主要研究對象均為2型糖尿病患者導致了結局的差異。因此，SGLT2i對于糖尿病和非糖尿病AMI患者的療效差異是后續的研究重點之一。

綜上所述，SGLT2i可安全有效地降低AMI患者PCI術后心力衰竭再入院的發生率，其對全因死亡、心源性死亡、全因再入院和二次血運重建發生率的影響可能有限，后續仍需要高質量、大樣本量以及不同人群的臨床證據進行補充論證。本研究存在以下局限性：（1）本研究僅納入了英文相關文獻，對于其他語言文獻可能存在缺失。（2）因納入文獻樣本量限制，并未對糖尿病和非糖尿病患者進行亞組分析。

作者貢獻：鄧毅凡進行研究的構思、設計、數據收集及文章撰寫；張晶負責數據收集和校正；何勝虎和朱莉負責文章的質量控制及審校；朱莉對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1］劉明波，何新葉，楊曉紅，等．《中國心血管健康與疾病報告2023》要點解讀［J].中國心血管雜志，2024，29（4）：305-324.DOI： 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.04.002.

[2]LIUW，MUKKUVK，LIUYY，etal.Long-termfollowupofpercutaneous coronary intervention of coronary artery disease inwomen ?45 yearsofage[J].AmJCardiol，2013，112（7）：918-922. DOI： 10.1016/j.amjcard.2013.05.027.

[3]PACKER M. Critical reanalysis of the mechanisms underlyingthecardiorenal benefitsofSGLT2inhibitorsandreaffirmationofthe nutrient deprivation signaling/autophagy hypothesis[J].Circulation，2022，146（18）：1383-1405.D01：10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061732.

［4］胡秀卓，呂莉.鈉－葡萄糖共轉運體2抑制劑在治療2型糖尿病中的應用［J］.中國臨床藥理學與治療學，2015，20（3）：338-343.

[5]MCMURRAY JJV，SOLOMON S D，INZUCCHI S E，et al.Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejectionfraction［J].NEnglJMed，2019，381（21）：1995-2008.DOI：10.1056/NEJMoa1911303.

[6］PAGE MJ，MOHERD，BOSSUYTPM，et al.PRISMA 2020explanation and elaboration：updated guidance and exemplars forreporting systematic reviews[J].BMJ，2021，372：n160. DOI：10.1136/bmj.n160.

[7]CAI DB，CHENQW，MAOLP，et al. Association of SGLT2inhibitordapagliflozin with risks of acute kidney injuryand all-causemortality in acute myocardial infarction patients[J].Eur J ClinPharmacol，2024，80（4）：613-620.D01：10.1007/s00228-024-03623-7.

[8]JAMES S，ERLINGED，STOREY RF，et al.Dapagliflozinin myocardial infarction without diabetes or heart failure[J].NEJM Evid，2024，3（2）：EVIDoa2300286.DOI：10.1056/EVIDoa2300286.

[9]ADEL S MH，JORFIF，MOMBEINIH，et al. Efct of alow doseof empagliflozin on short-term outcomes in type 2 diabetics with acutecoronary syndrome after percutaneous coronary intervention[J].SaudiMedJ，2022，43（5）：458-464.D0I：10.15537/smj.2022.43.5.20220018.

[10]VON LEWINSKI D，KOLESNIK E，TRIPOLT N J，et al.Empagliflozin in acute myocardial infarction：the EMMY trial[J].Eur Heart J，2022，43（41）：4421-4432.D0I：10.1093/eurheartj/ehac494.

[11] BUTLERJ，JONES W S，UDELL JA，et al.Empagliflozin afteracute myocardial infarction[J].NEngl JMed，2024，390（16）：1455-1466. DOI： 10.1056/NEJMoa2314051.

[12]KWON O，MYONG JP，LEE Y，et al. Sodium-glucosecotransporter-2 inhibitors after acute myocardial infarctionin patientswith type 2 diabetes：a population-based investigation[J].JAm Heart Assoc，2023，12（14）：e027824.DOI：10.1161/JAHA.122.027824.

[13]SHIMIZU W，KUBOTA Y，HOSHIKA Y，et al.Effects ofempagliflozin versus placebo on cardiac sympathetic activity in acutemyocardialinfarctionpatientswithtype2diabetesmellitus：theEMBODY trial[J]. Cardiovasc Diabetol，2020，19（1）：148.DOI：10.1186/s12933-020-01127-z.

[14]ZHU Y，ZHANG JL，YAN XJ，et al. Efect of dapagliflozin onthe prognosis of patients with acute myocardial infarction undergoingpercutaneous coronary intervention［J]. Cardiovasc Diabetol，2022，21（1）：186.D0I：10.1186/s12933-022-01627-0.

[15]WANGY，LEIFHEITEC，KRUMHOLZHM.Trendsin 10-year outcomes among medicare beneficiaries who survived an acutemyocardial infarction[J]. JAMA Cardiol，2022，7（6）：613-622. DOI： 10.1001/jamacardio.2022.0662.

[16] THEOFILIS P，SAGRIS M，OIKONOMOU E，et al. Pleiotropiceffects of SGLT2 inhibitors and heart failure outcomes[J].DiabetesRes Clin Pract，2022，188：109927.DOI：10.1016/j.diabres.2022.109927.

[17]VOORSAA，ANGERMANNCE，TEERLINKJR，etal.TheSGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heartfailure：amultinational randomized trial［J].NatMed，2022，28（3）： 568-574.D0I： 10.1038/s41591-021-01659-1.

[18]JAIKUMKAOK，PONGCHAIDECHAA，CHUEAKULAN，et al.Renal outcomes with sodium glucose cotransporter 2（SGLT2）inhibitor，dapagliflozin，in obeseinsulin-resistant model[J].BiochimBiophysActaMol BasisDis，2018，1864（6PtA）：2021-2033.D0I： 10.1016/j.bbadis.2018.03.017.

[19]NDUMELECE，NEELANDIJ，TUTTLEKR，etal.Asynopsis of the evidence for the science and clinical managementofcardiovascular-kidney-metabolic（CKM）syndrome：ascientific statement fromthe American Heart Association[J].Circulation，2023，148（20）：1636-1664.D0I：10.1161/CIR.0000000000001186.

[20]MOSENZONO，WIVIOTTSD，CAHNA，etal.Effectsofdapagliflozin ondevelopmentand progression ofkidneydiseaseinpatientswith type2diabetes：ananalysis fromtheDECLARE-TIMI58randomisedtrial[J].LancetDiabetesEndocrinol，2019，7（8）： 606-617.DOI： 10.1016/S2213-8587（19）30180-9.

[21]LEE HF，CHANYH，HSUTJ，et al. Clinical outcomes in type 2diabetes patients after acute myocardial infarction：acomparison ofsodium-glucose cotransporter 2 inhibitors vs.non-users[J].ClinPharmacolTher，2024，116（2）：426-434.D01：10.1002/cpt.3304.

（收稿日期：2024-07-10；修回日期：2024-11-10）（本文編輯：趙躍翠）