原發性甲狀腺淋巴瘤的診斷和治療進展

蔡建珊+孫強+殷保兵

摘 要 原發性甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）是罕見的甲狀腺惡性腫瘤，其中彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和低度惡性黏膜相關淋巴組織淋巴瘤（MALT）為最常見的兩種病理類型。PTL發病與甲狀腺的慢性炎癥刺激和異常的體細胞高度突變相關。PTL術前診斷較困難，治療方式復雜多變。本文闡述PTL的影像學、病理學診斷和治療新進展。

關鍵詞 原發性甲狀腺淋巴瘤 診斷 治療

中圖分類號：R736.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）06-0003-04

Advances in diagnosis and treatment of primary thyroid lymphoma

CAI Jianshan， SUN Qiang， YIN Baobing（1.Surgery Department of Shanghai Jing an District Central Hospital， Shanghai 200040， China； 2. Huashan Hospital of Fudan University，

Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Primary thyroid lymphoma （PTL） is a rare malignant tumor. Diffuse large B cell lymphoma （DLBCL） and low-grade mucosal associated lymphoid tissue lymphoma （MALT） are two of the most common pathological types. The incidence of PTL is related to the chronic inflammation of the thyroid gland and the abnormal somatic cell mutation. Its preoperative diagnosis is difficult， and the treatments are complicated and changeable. The present paper reviews the latest advances in imaging diagnosis， pathological diagnosis and treatment of PTL.

KEY WORD primary thyroid lymphoma； diagnosis； treatment

原發性甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）是指原發于甲狀腺內淋巴組織的惡性腫瘤，比較罕見，占甲狀腺惡性腫瘤的0.6%～5.0%，在淋巴結外惡性淋巴瘤中所占比例不超過2%[1]。大多數PTL為B細胞源性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和低度惡性黏膜相關組織淋巴瘤（MALT）為最常見的兩種病理類型。DLBCL在PTL中最為常見，其他病理類型包括濾泡型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋瘤、T細胞型淋巴瘤等。DLBCL和MALT型的生物學行為存在顯著差別，相對于MALT型，DLBCL型通常具有更強的侵襲性，且該型患者常具有較高的臨床分期。PTL在女性中常見，女∶男為2～4∶1[2]，臨床表現缺乏特異性，易與未分化甲狀腺癌及橋本甲狀腺炎（Hashimotos disease，HT）或淋巴細胞性甲狀腺炎相混淆，臨床上易漏診和誤診。本文闡述PTL的影像學、病理學診斷和治療新進展。

1 發病機制

1.1 慢性炎癥刺激

PTL是慢性抗原或炎癥刺激激活B細胞分泌自身抗體，致黏膜相關性淋巴組織反應增生，繼而淋巴細胞克隆性增生而形成，一般發生在HT 20～30年后。其理論依據有50%～90%的PTL患者可同時合并有HT[3]，在甲狀腺炎區域有單克隆免疫球蛋白重鏈重排且與淋巴瘤區域有96%的同源性[4]；HT患者發生PTL的風險為16/10 000人年，普通人為0.02/10 000人年。Watanabe等[3]研究發現，紅細胞沉降率可作為HT進展的預測因素，其增高可能提示HT逐漸進展為淋巴瘤，這一發現非常重要，同時也闡明了HT和淋巴瘤的聯系。

1.2 異常體細胞高度突變

Takakuwa等[5]發現異常體細胞高度突變發生在B細胞克隆轉化之前，異常體細胞高度突變可致突變活性增加，導致基因遺傳不穩定及染色體易位，引起免疫球蛋白重鏈可變區基因片段突變，這可能在淋巴瘤的發展中也起到了一定的作用。

2 臨床特點

PTL好發于50～80歲女性，高峰年齡在60～70歲。PTL典型臨床表現為迅速增大的甲狀腺腫塊，有25%～30%患者出現頸部結構受壓迫或浸潤癥狀，如聲音嘶啞、喘鳴或呼吸困難、吞咽困難。少數患者可有B癥狀（發熱、盜汗、體重減輕等）。多數患者甲狀腺功能正常，約10%有甲狀腺功能減低。65%～80%患者外周血中可檢出甲狀腺球蛋白抗體和（或）微粒核抗體。約50%的PTL患者可同時患有HT或淋巴細胞性甲狀腺炎，而通過病理及免疫組化可發現更多的PTL同時伴有HT。流行病學顯示HT患者發生PTL的危險度為正常人群的70～80倍[6]。

3 影像學診斷進展

3.1 超聲診斷

PTL的超聲表現易與HT及甲狀腺癌相混淆。總結文獻超聲描述，PTL相對典型的特征如下：①由豐富的淋巴細胞組成，反射和吸收超聲波的纖維結構罕見，血流不豐富，超聲波容易穿過病灶導致后方回聲增強；而大多數甲狀腺癌的聲像圖雖同為實性低回聲結節，但其后方回聲不增強，甚至可能出現衰減。②HT較常見，發生年齡較PTL年輕，以40～50歲多見，聲像圖為腺體對稱性腫大，輪廓清晰，包膜完整光滑，病變早期腺體內部血供較豐富，且甲狀腺實質呈典型網格樣改變。由于PTL常合并HT，盡管正常殘余甲狀腺組織亦呈低回聲，但仍與PTL存在較清晰的界限，表現為條索樣改變。③PTL的病灶中鈣化不常見，且不存在液化，而甲狀腺癌微小鈣化發生率較高。④PTL受累的淋巴結與病灶表現類似。⑤超聲圖像具有1個中心血流圖，有助于診斷PLT[7]。

3.2 CT檢查

PTL的CT表現具有典型特征：①侵及單側或雙側腺葉，質地較均勻，平掃密度低于附近肌肉組織，增強后略有強化，但仍低于或接近肌肉組織，且鈣化及壞死少見；②增強掃描后腫物邊緣或內部可見明顯強化的條索狀區域，組織病理學證實為受擠壓的正常甲狀腺組織或HT，與不強化的腫瘤組織形成鮮明對比；③受累淋巴結密度常接近或低于周圍軟組織，質地均勻，強化不明顯，鈣化及液化少見，氣管食管溝淋巴結短徑≥5 mm，其他區域淋巴結短徑≥8 mm，即為可疑的轉移淋巴結。頸部增強CT掃描范圍包括頸部和上縱膈，因為能清楚顯示上縱膈淋巴結及周圍組織受累情況，所以對臨床懷疑PTL的患者建議行頸部CT增強檢查，對PTL臨床分期和評估預后具有重要意義。

3.3 其他影像學

PTL的發射單光子計算機斷層掃描（ECT）、磁共振成像（MRI）及氟脫氧葡萄糖—正電子發射斷層掃描（FDG-PET）缺乏特征性表現，臨床應用較少，國內外報道較少。ECT表現因PTL的低代謝率多呈“冷結節”或攝取減少區域，特異性較差。Wang等[8]總結MRI表現為T1和T2加權象的均勻等信號或稍高信號，腫瘤和殘余正常腺體間可見線狀低信號分隔，該結構為纖維隔，動態增強的MRI多呈低強化曲線，有別于其他甲狀腺腫瘤。18F-FDG PET/CT圖像顯示甲狀腺單側或雙側塑形增大，病灶密度彌漫性均勻性減低，且代謝明顯增高，常伴占位效應及高代謝淋巴結，FDG？PET對評估腫瘤殘余和復發敏感，但由于HT使甲狀腺廣泛攝取放射性核素，一定程度干擾診斷準確性。

4 病理診斷

病理是診斷PTL的金標準。手術既能切除病灶，也能起到明確診斷目的，但是高度懷疑PTL的患者手術存在爭議，僅適用于特定類型的PTL。臨床上存在明顯手術禁忌的患者，如何取得病理組織是診斷的關鍵。超聲引導下細針抽吸活檢（FNA）對甲狀腺結節的診斷具有重要價值，但對PTL診斷準確性差異較大，為25%～90%[9-12]。多數MALT合并HT，因此穿刺取材假陰性風險增高，50%～60%患者的FNA僅能提示診斷而無法作出明確病理分型[10]。Ota等[12]的前瞻性研究共納入170例超聲可疑PTL患者，均接受超聲引導FNA，經手術或隨訪證實FNA診斷敏感度為84.8%，特異度為92.3%，陽性預測值高達97.1%，是診斷PTL的可靠方法。然而，Hwang等[11]回顧性分析44例PTL患者，其中FNA對DLBCL及MALT診斷的準確性僅為56%和64%。因此，對臨床或超聲可疑PTL病例，僅行FNA可能無法滿足診斷需要。

超聲引導組織活檢（CNB）并非甲狀腺結節的常規診斷方法，該項檢查存在一定的技術安全性、患者耐受性、標本滿意度和診斷準確性問題，且操作成本價格高、報告時間長，但診斷淋巴瘤的準確性可高達97%[13]。對診斷仍不明確的病例可在CNB下反復行FNA，CNB亦可用于不能手術或不宜手術但需組織學檢查結果的患者。PTL病灶通常較大，CNB取樣充分，有足夠的安全范圍，不致損傷周圍組織，可對PTL作出明確的病理亞型分類，為治療提供重要依據。通過FNA篩選可有效減少診斷性甲狀腺手術的數量，從而避免不必要的手術及減少手術傷害，并降低醫療費用。

5 治療

5.1 外科手術

20年前局部手術治療為PTL首選的治療方法，因其在取得病理活檢的同時可解除腫瘤對氣管的壓迫。但隨著淋巴瘤分類的不斷完善及診斷水平的提高，PTL對化療和放療均敏感，手術切除對PTL的獲益有限。目前，研究提倡的單純手術治療可應用于局部甲狀腺內的MALT。Chai等[14]回顧性分析16例MALT淋巴瘤患者，14例接受手術治療，其中5例行放療、化療，5年生存率達100%。Graff-Baker等[2]報道5例局限于原發灶的MALT淋巴瘤，經全甲狀腺切除術后均獲得完全緩解，5年后均無復發，5年存活率為100%。Graff-Baker等[15]的另一篇文章回顧性分析了1 408例PTL病例資料，認為甲狀腺切除術可使Ⅰ期患者獲益。但手術對PTL的治療作用并未得到普遍認可。Pyke等[16]將Ⅰ期與Ⅱ期的PTL患者分為接受手術切除聯合放療組和僅活檢證實病理后單純放療組，發現兩組患者的完全緩解率相似。Meyer-Rochow等[17]回顧性分析50例PTL，分為甲狀腺手術切除術組與手術活檢組，結果兩組的無病存活率差異無統計學意義。

5.2 放療和化療

淋巴瘤對放療和化療都極為敏感，放療能獲得腫瘤的局部控制。放療范圍包括甲狀腺區、雙側頸部，必要時還需包括胸骨上區，治療劑量為中等量（30～50 Gy）。恰當應用放療，可使腫瘤的局部控制率達70%～100%，并能達到長期存活。單純放療患者的5年存活率在40%～98%不等。Yamashita等[18]的研究顯示，41例局限性（Ⅰ期或Ⅱ期）淋巴結外MALT經中等劑量（30 Gy）放療后，MALT淋巴瘤均獲得完全緩解，中位隨訪時間為32個月，38例患者無復發，完全局部控制率為98%。

對于惰性/低度惡性NHL，Ⅰ期采用體外放療，局限性的Ⅱ期采用放療聯合CVP化療均是有效的方法，甲狀腺區及頸部的局部放療也可作為早期惰性淋巴瘤患者的選擇。發生播散的Ⅱ～Ⅳ期，尤其是未經治療的患者，可使用磷酸氟達拉濱作為一線用藥單獨使用。基于磷酸氟達拉濱的聯合治療包括磷酸氟達拉濱/環磷酰胺、磷酸氟達拉濱/米托蒽醌和（或）地塞米松，已被用于惰性NHL的一線和二線治療。

環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松（CHOP）是當前治療侵襲性NHL最常用的化療方案。Zinzani等[19]研究發現，Ⅰ期及局限性的Ⅱ期多采用CHOP或ProMACE-MOPP（CTX+VP-16+ADM+MTX+CF+潑尼松）短期化療和（或）放療，后輔以局部放療，治愈率可達90%。Yang等[20]回顧性分析12例PTL，所有患者均在確診后給予CHOP方案聯合局部放射治療，達到完全緩解。一項大型前瞻性隨機研究顯示，對于60歲以上的侵襲性淋巴瘤Ⅰ期及Ⅱ期患者，單獨的4個方案的CHOP治療與4個方案的CHOP聯合局部放療相比，5年無病生存率無明顯差異[21]。對于Ⅲ～Ⅳ期及復發患者多采用CHOP或ProMACE-MOPP和（或）放療，或單克隆抗體治療。雖然ProMACE-MOPP較CHOP療效高，但具有更高的毒性和費用。

對于復發的NHL，現多采用化療、放療、單克隆抗體及放射免疫療法。利妥昔單抗（Rituxmiab，美羅華）作為美國食品藥品管理局（FDA）批準上市的第1個針對B淋巴細胞表面抗原CD20的基因工程人/鼠嵌合單克隆抗體，對于初治和復發的NHL同樣有效，且前者效果優于后者，對于惰性NHL療效最好，DLBCL療效次之，與化療聯合具有明顯的協同效應，可明顯提高療效，且毒副作用無明顯增加[19，22]。現已有90Y-ibritumomab tiuxetan（ZevalinTM）和131I-tositumomab（Bexxar）通過FDA批準，兩者均利用CD20單克隆抗體對B細胞淋巴瘤進行安全有效的靶向放療，90Y-ibritumomab tiuxetan是利妥昔單抗與同位素90銥的共價結合物。臨床研究顯示，Ibritumomab的有效率為80%，完全緩解率為30%，而利妥昔單抗分別為56%和16%，兩者相比均有明顯差異[23]。因此，許多利妥昔單抗治療后復發的患者改用Ibritumomab后取得了顯著的療效。

6 總結

綜上所述，PTL可能與長期受慢性炎癥的刺激和異常體細胞高突變有關，通過穿刺活檢或手術取得的組織病理檢查可明確診斷。FNA常作為首選檢查方法，必要時應行切開或切除活檢，術中冰凍病理的作用受限，其確診常需依靠術后病理。PTL的治療逐漸趨向個性化，手術治療獲益有限，需避免盲目擴大手術范圍，化療和放療均能有效控制疾病，復發患者分子靶向治療和放射免疫療法能提高療效。

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