食管鱗癌患者IMRT后發生食管瘺危險因素分析

劉怡　邰國梅　俞岑明　倪峰

[摘? ?要]? ?目的：分析食管鱗癌患者調強適形放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）治療后發生食管瘺的相關危險因素。方法：回顧性分析接受IMRT治療的102例食管鱗癌患者臨床資料，采用χ2檢驗和多因素Logistic回歸模型分析影響食管瘺發生的危險因素。結果：102例食管鱗癌患者放療后有16例（15.69%）發生食管瘺。單因素分析顯示，T4期、潰瘍型腫瘤、治療前食管龕影、腫瘤靶區（GTV）最大橫徑>2.45 cm、GTV體積>50 cm3、二次放療、體質量指數<20 kg/m2與放療后食管瘺發生有關（P<0.05）。多因素分析顯示，治療前食管龕影、GTV最大橫徑>2.45 cm、二次放療為放療后食管瘺發生的獨立危險因素（P<0.05）。結論：治療前食管造影有龕影、GTV最大橫徑>2.45 cm、二次放療是食管鱗癌患者IMRT后食管瘺發生的高危因素，對這類患者應高度重視，及時采取應對措施，降低食管瘺的發生率。

[關鍵詞]? ?食管鱗癌；食管瘺；調強適形放療；危險因素

[中圖分類號]? ?R735.1 [文獻標志碼]? ?B [DOI]? ?10.19767/j.cnki.32-1412.2023.04.014

食管癌病理類型以鱗癌為主，放療是不可手術局部晚期食管鱗癌的主要治療手段之一，調強適形放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）能提高局部控制率，降低正常組織損傷，改善腫瘤預后[1]。但有研究指出，IMRT治療不可手術局部晚期食管癌發生食管瘺的風險達到13%左右[2]。食管瘺是放療很嚴重的并發癥，容易繼發感染、出血，預后很差，死亡率很高。本研究回顧性收集2020年1月—2021年12月在我院行IMRT治療的食管鱗癌患者102例臨床資料，對發生食管瘺的相關危險因素進行分析。

1? ?資料與方法

1.1? ?一般資料? ?行IMRT治療的食管鱗癌患者102例，其中男性69例，女性33例，中位年齡71歲；上段食管癌28例，中段食管癌53例，下段食管癌21例；潰瘍型39例，非潰瘍型63例；共有16例（15.69%）IMRT后發生食管瘺，其中5例發生在放療期間，11例發生在放療后，放療開始至發生食管瘺的中位時間為4.2個月。16例食管瘺中9例（56.25%）為食管縱隔瘺，7例（43.75%）為食管氣管瘺。食管瘺患者中12例（75.00%）接受鼻飼胃腸營養管治療，4例（25.00%）行胃造瘺治療，同時輔以靜脈營養及抗炎治療。食管瘺患者中位總生存期（overall survival，OS）為3個月。隨訪截止時間為2022年12月31日。納入標準：（1）經胃鏡病理明確為食管鱗癌；（2）接受IMRT治療并完成療程，聯合或不聯合化療；（3）KPS評分大于60分；（4）簽署知情同意書；（5）有完整的隨訪資料。排除標準：（1）放療前已發生食管瘺；（2）已有遠處轉移；（3）有第二原發腫瘤病史者。本研究經醫院倫理審查委員會批準。

1.2? ?治療方法

1.2.1? ?IMRT：患者取仰臥位，熱塑體膜固定。行頸胸上腹部CT掃描，層厚5 mm，采集圖像數據，定位圖像傳輸至治療計劃系統。放療醫生勾畫靶區，原發腫瘤靶區（GTVnx）：食管病灶；累淋巴結靶區（GTVnd）：縱膈轉移淋巴結；臨床靶區（CTV）：食管病灶上外放3 cm、下外放4 cm、前后左右不外放，縱膈轉移淋巴結不外放；計劃靶區（PTV）：在CTV基礎上前后、左右、上下外放1.5 cm。采用6MV-X射線，IMRI放療技術，單次劑量1.8～2.0 GY/F，5F/W，30～33F，PTV處方劑量：54～66 GY。危及器官劑量限制：雙肺V20<28%、V30<20%，心臟V30<40%、V40<30%，脊髓最大劑量<45 GY。

1.2.2? ?化療：采用替吉奧聯合鉑類或紫杉醇聯合鉑類的雙藥化療方案，21～28天為1個周期，放療期間患者一般接受2個周期同步化療。

1.3? ?食管瘺診斷標準? ?（1）患者飲水或進食后出現劇烈嗆咳，胸骨后或背后明顯疼痛，或伴有發熱。（2）血常規白細胞計數、中性粒細胞百分比增高，C反應蛋白增高，也可見白蛋白、前白蛋白水平偏低。（3）上消化道碘油造影示瘺管形成，造影劑漏出，進入氣管、縱膈、主動脈。（4）胸腹部CT顯示食管內充氣，伴相鄰的縱隔或胸膜腔有積氣積液影[3]。

1.4? ?統計學處理? ?應用SPSS 23.0統計學軟件對數據進行分析處理。計數資料以頻數和率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素logistic回歸分析影響食管鱗癌患者IMRT后發生食管瘺的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2? ?結? ? ? 果

2.1? ?食管鱗癌患者IMRT后發生食管瘺的單因素分析? ?單因素分析顯示，T4期、潰瘍型腫瘤、治療前食管龕影、GTV最大橫徑>2.45 cm、GTV體積>50 cm3、二次放療、體質量指數（body mass index，BMI）<20 kg/m2與放療后食管瘺發生有關（P<0.05），而年齡、性別、ECOG評分、病灶部位、N分期、GTV長度、單次放療劑量、處方總劑量、是否同步放化療、血紅蛋白水平、白蛋白水平、糖尿病史與食管瘺的發生無關（P>0.05）。見表1。

2.2? ?食管鱗癌患者IMRT后發生食管瘺的多因素分析? ?對單因素分析中有統計學意義的7個因素納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示治療前食管造影有龕影（OR：0.215，95%CI：0.051～0.912，P=0.037）、GTV最大橫徑>2.45 cm（OR：0.222，95%CI：0.050～0.984，P=0.048）、二次放療（OR：0.042，95%CI：0.002～0.862，P=0.040）是影響食管瘺發生的獨立危險因素。見表2。

3? ?討? ? ? 論

食管鱗癌行IMRT后發生食管瘺患者，如療效評定為部分緩解（PR）或穩定（SD）可排除腫瘤進展所致。其發生食管瘺的原因主要為腫瘤對放療較敏感、退縮速度較快；放療容易使局部組織纖維化，受照部位血供變差，炎性細胞大量滲出，導致正常組織修復速度變慢，當腫瘤退縮速度與正常組織修復速度失衡時易發生食管瘺[4]。與三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）相比，IMRT治療能提高食管鱗癌的局部控制率，降低正常組織副反應，但食管瘺仍不可避免。接受首程放療的食管癌患者發生食管瘺的概率為10.4%～13.9%[5-6]。本研究中患者放療引起食管瘺的發生率為15.69%，略高于相關研究。單因素分析顯示，T4期、潰瘍型腫瘤、治療前食管龕影、GTV最大橫徑>2.45 cm、GTV體積>50 cm3、二次放療、BMI<20 kg/m2是影響食管瘺發生的危險因素。多因素logistic回歸分析顯示，治療前食管龕影、GTV最大橫徑>2.45 cm、二次放療是影響食管瘺發生的獨立危險因素。

T4期表明食管腫瘤外侵明顯，已侵犯氣管、支氣管、縱膈及主動脈等周圍器官。T4期食管癌患者放化療后食管瘺發生率為14.7%～29%[7-8]。PAO等[9]發現T4期食管癌患者發生食管瘺的風險較高，是食管瘺發生的獨立危險因素。本研究顯示T4期與食管癌放療后發生食管瘺相關，但不是獨立危險因素。

潰瘍型食管癌底部深入肌層，容易穿孔[10]。SHI等[11]發現潰瘍型腫瘤為食管癌患者發生食管瘺的獨立危險因素。本研究納入39例潰瘍型患者，11例（28.2%）發生食管瘺，單因素分析顯示潰瘍型食管癌與放療導致的食管瘺發生相關，但不是獨立危險因素。

本研究結果顯示，放療前食管已有龕影是食管瘺發生的獨立危險因素，與陳晨等[12]研究結果一致。對這類患者放療期間應加強抗感染和營養支持，每周復查食管造影，動態觀察并及時處理，以降低食管瘺的發生。

有研究表明，浸潤較深、體積偏大的腫瘤，雖有代償性新生血管生長，但結構紊亂，影響氧氣交換，造成缺氧[13-14]。缺氧使得腫瘤生物學行為發生改變，糖酵解增強，更具有侵襲性。GTV最大橫徑越大，意味腫瘤浸潤程度越深，缺氧和組織壞死越嚴重，食管瘺發生概率越大。路娜等[15]研究發現，GTV最大橫徑與食管瘺的發生相關。王大權等[16]研究認為GTV最大橫徑>2.45 cm是影響食管瘺及出血發生率的危險因素。本研究結果顯示，GTV體積>50 cm3與食管瘺的發生相關，GTV最大橫徑>2.45 cm是放療引起食管瘺的獨立危險因素。

食管癌放療后局部可產生晚期放射性損傷，部分發生纖維化，當腫瘤復發需要二次放療時，很可能因為既往的放療損傷而發生穿孔。KIM等[17]分析17例行二次放療的食管癌復發患者，其中3例（17.6%）出現食管瘺。XU等[18]研究表明二次放療是食管瘺發生的高危因素，相較于首程放療，二次放療發生食管瘺的幾率有所升高。本研究亦發現二次放療是發生食管瘺的獨立危險因素，與相關研究一致。對于食管癌復發二次放療癥狀緩解較快的患者，尤其要密切關注是否會有食管瘺的發生。

低BMI與機體營養不良和免疫狀態差相關，可能影響正常組織修復能力。本研究發現BMI<20 kg/m2與食管瘺的發生相關，但不是獨立危險因素。XU等[18]也發現食管癌患者低BMI是食管瘺發生的高危因素。因此，放療期間給予積極的營養支持，可能有助于減少食管瘺的發生。

本研究結果顯示，年齡、性別、ECOG評分、病灶部位、N分期、GTV長度、單次放療劑量、處方總劑量、是否行同步放化療、血紅蛋白水平、白蛋白水平、糖尿病史與食管鱗癌患者IMRT后食管瘺的發生無關，與目前一些研究結果有差異，考慮可能與本研究樣本量較小、存在偏倚有關。

綜上所述，食管瘺是食管癌嚴重的并發癥，預后極差，目前各種治療效果均不理想。本研究顯示治療前食管造影有龕影、GTV最大橫徑>2.45 cm、二次放療是食管鱗癌患者IMRT后發生食管瘺的高危因素，應高度重視這類患者，及時采取應對措施，降低食管瘺的發生率。

[參考文獻]

[1] LIN S H，WANG L，MYLES B，et al. Propensity score-based comparison of long-term? outcomes with 3-dimensional conformal radiotherapy vs intensity-modulated radiotherapy for esophageal cancer［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84（5）：1078-1085.

[2] LIN S H，HOBBS B P，VERMA V，et al. Randomized phase IIB trial of proton beam therapy versus intensity-modulated radiation therapy for locally advanced esophageal cancer［J］. J Clin Oncol，2020，38（14）：1569-1579.

[3] BACKER CARL L，JOSEPH L，HARTZ RENEE S，et al. Computed tomography in patients with esophageal perforation［J］. Chest，1990，98（5）：1078-1080.

[4] HAN X，ZHAO Y S，FANG Y，et al. Placement of transnasal drainage catheter and covered esophageal stent for the treatment of perforated esophageal carcinoma with mediastinal abscess［J］. J Surg Oncol，2016，114（6）：725-730.

[5] SUGAHARA S，OHARA K，OKUMURA T，et al. Patterns of initial treatment failure of esophageal cancer following radiotherapy［J］. Nihon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi，1999，59（13）：754-759.

[6] BIANCARI F，D′ANDREA V，PAONE R，et al. Current treatment and outcome of esophageal perforations in adults：systematic review and meta-analysis of 75 studies［J］. World J Surg，2013，37（5）：1051-1059.

[7] TANIGUCHI H，YAMAZAKI K，BOKU N，et al. Risk factors and clinical courses of chemoradiation-related arterio-esophageal fistula in esophageal cancer patients with clinical invasion of the aorta［J］. Int J Clin Oncol，2011，16（4）：359-365.

[8] NISHIMURA Y，SUZUKI M，NAKAMATSU K，et al. Prospective trial of concurrent chemoradiotherapy with protracted infusion of 5-fluorouracil and cisplatin for T4 esophageal cancer with or without fistula［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53（1）：134-139.

[9] PAO T H，CHEN Y Y，CHANG W L，et al. Esophageal fistula after definitive concurrent chemotherapy and intensity modulated radiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma［J］. PLoS One，2021，16（5）：e0251811.

[10] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮，等. 腫瘤放射治療學［M］. 4版. 北京：中國協和醫科大學出版社，2008：551.

[11] SHI Y J，LIU C，WEI Y Y，et al. Quantitative CT analysis to predict esophageal fistula in patients with advanced esophageal cancer treated by chemotherapy or chemoradiotherapy［J］. Cancer Imaging，2022，22（1）：62.

[12] 陳晨. 食管癌放療后食管穿孔的預測模型構建及驗證［D］. 福州：福建醫科大學，2020.

[13] GACCHE R N，ASSARAF Y G. Redundant angiogenic signaling and tumor drug resistance［J］. Drug Resist Updat，2018，36：47-76.

[14] HUIJBERS E J M，VAN BEIJNUM J R，THIJSSEN V L，et al. Role of the tumor stroma in resistance to anti-angiogenic therapy［J］. Drug Resist Updat，2016，25：26-37.

[15] 路娜，王鑫，李晨，等. T1～2N0M0期食管癌根治性放療的預后分析：泛京津冀食管腫瘤多中心協作組多中心回顧性研究（3JECROG R-01H）［J］. 中華腫瘤雜志，2020，42（2）：139-144.

[16] 王大權，龐青松，章文成，等. 食管癌IMRT食管瘺及出血危險因素分析［J］. 中華放射腫瘤學雜志，2016，25（11）：1182-1186.

[17] KIM Y S，LEE C G，KIM K H，et al. Re-irradiation of recurrent esophageal cancer after primary definitive radiotherapy［J］. Radiat Oncol J，2012，30（4）：182-188.

[18] XU Y，HE B，LI W，et al. Nomogram for individual prediction of radiotherapy-related esophageal fistula in esophageal cancer［J］. Int J Radiat Oncol，2019，105（1S）：E204.

[收稿日期] 2023-03-11

（本文編輯? ?趙喜）