針灸調控下丘腦-垂體-腎上腺軸抗抑郁的機理分析

肖夏,魏京金,李維靖,曾曉春,沈曉煒,冷金成,周奇志(成都中醫藥大學針灸推拿學院,成都 610075)

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針灸調控下丘腦-垂體-腎上腺軸抗抑郁的機理分析

肖夏,魏京金,李維靖,曾曉春,沈曉煒,冷金成,周奇志
(成都中醫藥大學針灸推拿學院,成都 610075)

【摘要】研究發現抑郁癥與下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical,HPA)軸功能亢進密切相關,具體表現為HPA軸相關激素CRH、ACTH及CORT含量的增加。針灸可良性下調HPA軸水平而達到顯著抗抑郁效果。然而目前尚未見針刺抗抑郁的HPA軸機理分析,故擬從抑郁癥與HPA軸的關系和針刺調控HPA軸抗抑郁的臨床、動物實驗機理研究這兩方面分析,為臨床上針灸治療抑郁癥提供更有力的科學依據和進一步深入研究的思路。

【關鍵詞】針刺;HPA軸;抑郁癥;綜述文獻

抑郁障礙(depression disorder),又稱抑郁癥,它是一種以持久的情緒低落、活動能力減退、思維與認知功能遲緩為主要特征的常見情緒障礙綜合征,患者心境的低落程度與其處境不相稱[1-4]。其嚴重影響人類身心健康,具有高發病、高復發、高自殺率、高致殘率和社會負擔重等特點[5-8]。研究發現,抑郁癥的危害較大,其可增加患者其他相關疾病的發生率，如導致患者免疫功能下降,誘發皰疹、焦慮、高血壓、高脂血癥、腎臟疾病、惡質病等[9-11]。故對抑郁癥的有效治療,已成為該領域學者研究的熱點。抑郁癥的發病機制較復雜,其主要與神經內分泌異常有關,尤以下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA)軸功能亢進最為重要[12];針灸通過調節HPA軸治療抑郁癥的研究較多,然而針刺干預HPA軸抗抑郁的機理分析,目前尚未見報道。故本文通過查閱PubMed、萬方、維普、CNKI等數據庫近10年的文獻和資料,將抑郁癥與HPA軸關系及針刺干預HPA軸抗抑郁的臨床和實驗的進行分析。

1　抑郁癥與HPA軸異常

HPA軸是對應激調節的重要系統,其生理機制如下。下丘腦室旁核神經元分泌出促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotrophin-releasing hormone,CRH); CRH刺激神經垂體釋放促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH);ACTH通過體循環到達腎上腺,促進腎上腺皮質釋放糖皮質激素(glucocorticoid,GC)和皮質醇(corticosterone, CORT,動物為皮質酮);而GC負反饋作用于垂體和腎上腺的受體,能減少ACTH的釋放而使HPA功能正常[13-14]。

但研究表明[15-16],長期的應激使HPA軸持續亢進,下丘腦CRH分泌過多,過量CRH則致垂體ACTH分泌增多,最終造成GC分泌過多,過量的GC不能有效抑制HPA軸的活性,使其形成惡性循環而引發抑郁癥。有研究顯示[17-19],抑郁癥患者的HPA軸功能改變,即下丘腦和血漿中CRH水平升高,ACTH分泌增強,CORT含量增多,并晝夜分泌的節律紊亂。如CRH參與應激行為的調節,并與抑郁和焦慮有關[20];重復給予ACTH治療,則可減弱三環類抗抑郁藥的療效[21];將外源性CORT注入嚙齒類動物,則發現其可誘發抑郁樣行為[22]。有研究發現,過度激活的HPA軸可導致抑郁癥的發生,這與高水平的CORT和CRH1型受體表達增多有關[23-24]。進一步研究報道,HPA軸功能失調與重度抑郁癥關系極為密切,故抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,其機制是以改變HPA軸功能為主[25-26]。瑜伽鍛煉之所以可以緩解抑郁癥狀,關鍵在于其可下調升高的CORT水平,而與瑜伽鍛煉相比,抗抑郁藥物更能下調HPA軸功能,從而發揮更好的抗抑郁作用[27]。

綜上,抑郁癥與HPA軸功能失調有關,主要表現為CRH、ACTH和C0RT含量增高,故較多的研究均從調整HPA軸功能紊亂方面來治療抑郁癥。

2　臨床研究

有研究者將60例抑郁患者隨機分為針刺組和藥物治療對照組,每組30例,選取內關、太沖、三陰交等穴針刺,行平補平瀉,留針30 min,每日1次,治療4星期;并對照西藥治療,即口服帕氟西汀。結果顯示兩法抗抑郁的效果相似,均可良性調整HPA軸,下調血漿ACTH和CORT濃度;但針刺的不良反應僅為個別頭痛,藥物治療則出現惡心、嘔吐等胃腸道癥狀及頭痛。這表明針刺能抑制HPA軸的亢進而具抗抑郁作用,不僅效應與藥物相當,而且副反應甚小[28]。另有研究顯示,調神疏肝針刺和口服西藥帕氟西汀治療抑郁癥患者,結果二者都可下調血漿中增高的CORT和ACTH含量,但針刺使患者的焦慮/軀體化數值比藥物治療降低更明顯[29]。提示特殊針法,即調神疏肝針法也可恢復HPA軸的功能,進而可治療抑郁,且效果更好。

由上,針刺在效應方面,效果與藥物相當,但副反應更小;在外周HPA軸調節上,可以良性調節CORT和ACTH的異常,發揮更好的抗抑郁效果。

3　動物實驗

3.1對動物外周HPA軸的影響

HPA軸具調節應激、食欲及睡眠功能,且抑郁大鼠存在HPA軸功能異常,在外周則體現為血漿中CRH、ACTH、CORT的異常。有研究者運用放射免疫分析法,測得抑郁模型鼠血清CORT、ACTH含量升高,針刺百會、右側太沖穴后,失調的CORT、ACTH得以恢復,調整了HPA軸功能,進而使大鼠的抑郁癥狀得到緩解[30]。也有研究報道了獲得性無助抑郁大鼠表現出HPA軸功能亢進,血清CORT及ACTH水平增高,大鼠強迫游泳掙扎時間顯著下降,電針百會后,HPA軸功能得到拮抗,且大鼠掙扎時間升高[31]。另有研究表明,采取慢性輕度不可預見性應激刺激結合孤養的方法,造成抑郁大鼠模型,并運用電針百會、百會埋線兩種治療手段,觀察大鼠HPA軸的變化,結果研究者發現大鼠血清中CRH、ACTH含量得到下調,但電針下調CORT的效果比埋線顯著,說明電針抗抑郁的效果優于埋線,關鍵在于其可以更好地調控HPA軸[32]。最新研究也表明,模型大鼠HPA軸處于高活性狀態,針刺百會、神門、太沖后,抑郁大鼠活動增多,ACTH、C0RT水平降低,抑郁癥狀顯著改善,說明針灸可使HPA軸外周活性受到抑制,從而發揮抗抑郁效應[33]。

3.2對動物中樞HPA軸的影響

由于CRH由下丘腦室旁核小細胞神經元分泌,故HPA軸發揮生物效應的部位始于下丘腦,且CRH可刺激垂體ACTH的釋放,進而影響腎上腺CORT的分泌,所以中樞CRH對HPA軸的功能至關重要,從而與抑郁癥也很是緊密。研究表明,抑郁模型大鼠下丘腦的CRH比正常大鼠高,但電針百會、印堂后可恢復其正常水平,大鼠抑郁癥狀得到顯著改善,說明針灸抗抑郁與下調中樞HPA軸的亢進有關[34]。有研究者運用手針、電針不同手法治療抑郁大鼠,選取百會、印堂、內關穴為主穴,結果兩法均能有效緩解大鼠的抑郁癥狀,其主要原因在于下調了大鼠異常的下丘腦內CRHmRNA的含量,同時降低血清CORT和ACTH的表達,從而調控了HPA軸各環節[35]。

綜上,抑郁大鼠的HPA軸呈亢進激活狀態,針刺可干預中樞和外周HPA的各環節,包括對CRH、ACTH、CORT的下調,進而有很好的抗抑郁作用。

4　結語

抑郁癥是一個重要的公共衛生問題,抑郁患者付出了嚴重的感情、社會代價和巨大的經濟代價。故應對抑郁癥的發病機理和臨床療效進行深入研究。目前醫學界普遍認同抑郁癥的發生與HPA軸的功能過度激活有關,針刺可以有效調控HPA軸,即對CRH、ACTH、CORT異常水平的良性調節,進而可以發揮抗抑郁的功效。針灸在動物機理方面的研究為臨床研究提供了思路和參考。

然而在臨床研究方面,尚有一些不足,如針刺干預HPA軸抗抑郁的臨床研究較少,且機理探討尚未很清楚。由于HPA軸起始于下丘腦,下丘腦為HPA軸的中心環節,所以臨床研究常無法觀察HPA軸的關鍵信息分子如CRH及其受體在中樞下丘腦、垂體的變化;目前尚未見借助影像學技術,如運用CT、MRI等觀察針灸對抑郁患者中樞下丘腦的影響,以及影像數據與HPA軸平行關系的研究;臨床雖涉及到隨機對照研究,但樣本較小,無RCT等研究。在動物機理研究方面,也存在相應缺點,雖機理研究較多,但動物抑郁模型尚不能和患者完全相同,且動物與人類的發病原因和機理尚有偏差;機理研究雖多,尚欠深入,如針刺是通過正向調節還是負反饋途徑實現對HPA軸上激素的調節,還有待于深入研究。

故基于臨床研究,我們在今后研究工作中應不斷思考針灸治療抑郁存在的盲點,多采用循證醫學等手段,在加強臨床療效研究的同時,還要擴展臨床機理方面的研究,即不僅運用MRI、CT等影像技術觀察針刺對抑郁癥患者中樞下丘腦CRH和垂體ACTH的調節情況,還可采用ELISA等方法觀察患者外周血漿HPA軸的相關指標,從而明了抑郁癥與HPA軸的關系。在動物機制研究方面,可通過下丘腦CRH或腎上腺CORT基因敲除或拮抗技術,從而反證針刺是正向調節還是負反饋調節HPA軸而發揮抗抑郁效應。

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【中圖分類號】R2-03

【文獻標志碼】A

DOI:10.13460/j.issn.1005-0957.2016.06.0758

文章編號:1005-0957(2016)06-0758-03

收稿日期2015-12-20

基金項目:國家自然科學基金項目(81173322)

作者簡介:肖夏(1990-),女,2013級碩士生,Email:1125582561@qq.com

通信作者:周奇志(1963-),女,研究員,博士,Email:zqzj2000@sohu. com

Mechanism Analysis of the Antidepressant Effect of Acupuncture by Regulating the HPA AxisXIAO Xia,WEI Jing-jin,LI Wei-jing,CENG Xiao-chun,SHEN Xiao-wei,LENG Jin-cheng,ZHOU Qi-zhi.

Chengdu University of Traditional Chinese Medicine School of Acupuncture and Massotherapy,Chengdu 610075,China

[Abstract]Studies have found that depression is closely related to the hyperactivity of the hypothalamo–pituitary–adrenal(HPA) axis,which is manifested in increases in HPA axis-related hormones CRH,ACTH and CORT contents.Traditional Chinese medical acupuncture can down-regulate HPA axis levels to produce a marked antidepressant effect.However,at present there is no HPA axis mechanism analysis of the antidepressant effect of acupuncture.From two aspects:the relationship between depression and HPAaxis, and clinical and animal mechanism studies of the antidepressant effect of acupuncture by regulating the HPA axis,an analysis has been made to provide a more powerful scientific basis and the idea of further in-depth study for clinical acupuncture treatment of depression.

[Key words]Acupuncture;HPAaxis;Depression;Literature review